基因改造在小鼠身上初見成效

作者：Kat Eschner

Credit：HW

發表在《自然醫學》雜誌上的一篇新論文強調了這樣一種觀點，即有一天我們可能會使用一種CRISPR-Cas9的基因編輯方式來治療人類兒童出生前的遺傳性疾病。從事小鼠研究的研究人員表示，他們對結果感到滿意，但強調結果與能夠為人類胎兒提供治療還有一段距離。

賓夕法尼亞大學醫學院和費城兒童醫院的研究人員利用一種稱為「基礎編輯」的技術，能夠治療因基因突變而患有罕見肝病的小鼠胎兒。研究的共同作者之一，在賓夕法尼亞大學任教基因工程專家Kiran Musunuru表示，這種遺傳性酪氨酸血症1型(HT1)在胎兒 - 無論是小鼠還是人類 - 出生之前就開始造成損害。

「幾十年來我們已經知道，這是一種已經導致肝臟受損的疾病……在子宮內就已經開始了，」Musunuru說。通常，這種情況在出生後要用藥物治療，一旦檢測到就開始治療。HT1可引起肝癌甚至肝功能衰竭，還有許多其他癥狀。但是在老鼠身上，他們的新療法更早地影響了疾病，只需要進行一次治療 - 而不是每天必須服用的現有(人類用)藥物。與藥物治療不同，基因編輯治療也意味著不需要特殊的低蛋白飲食。

Musunuru 和同事通過修改子宮內的遺傳密碼，開發了一種小鼠出生前治療HT1的程序。為此，他們對母鼠進行手術，並在每個胎兒中進行靜脈注射，並進行基礎編輯處理。「靜脈輸血的第一個地方是胎兒肝臟，」費城兒童醫院醫生 William Peranteau 說道，他是一名胎兒和兒科外科醫生，也是該研究的合著者。注射發生在妊娠第16天，即胎兒準備出生前4天。(小鼠妊娠期僅為20天。)

基礎編輯是一種使用CRISPR Cas-9技術的技術，該技術將病毒轉變為治療載體，而不是切割DNA並輸入新遺傳密碼的基因。CRISPR Cas-9通過鹼基編輯，病毒將酶轉運到基因的特定點。這種酶可以改變蛋白質，使基因表達一種不同類型的蛋白質，可以「關閉」甚至糾正基因突變，如導致HT1的基因突變。在這種情況下，研究人員能夠阻止該基因使小鼠生病。

Peranteau 強調他們的研究只是一個概念證明：換句話說，它顯示了一種有效的方法。該方法僅在小鼠中進行了測試，並且在此中的一些變異可用於治療人類之前還有許多步驟。「有些家庭可以進行懷孕期間的基因診斷，」他說，但他不想給他們錯誤的希望，因為人類治療還有很遠的路要走。

但是從長遠來看，他們的方法可能用於治療其他類型的遺傳性疾病，如鐮狀細胞性貧血和囊性纖維化，Musunuru 說。此外，「理想情況下，我們能夠針對影響其他器官的遺傳性疾病，而不僅僅是肝臟，」 Peranteau說。他們從肝臟開始實驗，因為他們已經開展了大量研究，可用於開發治療方法。

Musunuru 說，他們的基因編輯方法也需要更多工作。為了證明這個概念，他們使用腺病毒攜帶DNA所需的信息。「但它在臨床上並不是最好的選擇，」Peranteau說。腺病毒具有優勢 - 例如，它們能夠將大量信息傳遞到需要治療的部位 - 但也會引起強烈的免疫反應。因此，它們通常不用於人類。目前正在研究探索非病毒傳播策略作為替代方案 - 雖然它們仍處於早期開發階段，但還是有路可走的。

在這類工作中，保持希望是值得的。儘管如此，這篇論文確實標誌著基因編輯首次用於治療胎兒的遺傳疾病。這是有希望的，因為傳統的CRISPR-Cas9可能比以前想像的更容易引入基因錯誤。因為基礎編輯不涉及切割DNA，所以不太容易引入基因錯誤。畢竟，「我們正在談論有朝一日實際上在人類中進行治療，」 Musunuru說。

「這項研究的結果代表了基因編輯療法的重要進展，」未參與研究的哈佛大學基因編輯專家 David Liu 表示，基因編輯具有「相當利落和高效」的成果。

本文譯自 popsci，由譯者 HW 基於創作共用協議(BY-NC)發布。

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