國產創新葯為啥難產?靶點難尋:新葯創製只能亦步亦趨

　　來源：科技日報 記者 付麗麗

　　「靶點就如組成金字塔的一塊特定的石頭，它就在那兒，但要準確找到，卻並不是件容易的事兒。」10月14日， 南京傳奇生物科技公司首席科學官范曉虎博士在接受科技日報記者採訪時說。

日本免疫學家本庶佑

　　從發現PD-1分子到相關藥物問世、摘得諾獎，日本免疫學家本庶佑用了26年。找靶點難，這是全球新葯研發業界的共識，中國尤為如此。

　　「2008年，新葯創製專項實施以來，我國批准了35個1類新葯，可沒有一個靶點是自己首先發現的。」重大新葯創製國家科技重大專項（簡稱新葯創製專項）技術副總師、中國科學院院士陳凱先說，今年以來，幾乎每隔一兩個月就有一個我國自主研發的新葯獲批上市，呈現出一種前所未有的集中爆發態勢。

　　但與發達國家先進水平相比，我國新葯研發仍有很大差距，陳凱先表示，我國目前絕大部分創新藥物還是在國外發現的作用機制、作用靶點基礎上研發出來的。基礎研究薄弱，缺乏我國首創的新機制、新靶點和核心技術，致使我們的新葯研發總體上還是沿著人家的路子走。

　　位難尋 

　　國產創新藥瓶頸凸顯

　　靶點是新葯研發的基礎，一個靶點可以成就一個產業。「我國的創新葯真要有突破，就要從靶點的發現做起。」中國科學院院士、四川大學教授魏於全說。

　　尋找新靶點究竟難在哪兒？范曉虎告訴記者，藥物與體內生物大分子的結合部位即藥物靶點。藥物作用靶點可以是受體、酶、離子通道、轉運體、免疫系統、基因等，其發現和驗證是一個非常複雜的過程。「首先需要找到一個與疾病發生髮展相關的調控通路，通過通路發現其核心蛋白，看清楚蛋白的結構，尤其是結構的中心，即控制其運轉的核心部位。就像一把鎖，要找到與之匹配的一把鑰匙，鑰匙只是插進去還不行，還要能旋轉，在此基礎上合成的小分子化合物才能對疾病有效。」范曉虎說。

　　范曉虎表示，即使有了理論上的（潛在的）好靶點，也不一定能開發出好的藥物，因為人工設計和天然藥物篩選等都有很多局限性，得到的候選藥物的安全性還有待考察，藥物的代謝、毒副作用都可以影響成藥性。「國內藥物靶點的發現、確認研究還缺乏有效的方法和技術，以致新靶點的發現較為稀少。」中國藥理學會副理事長杜冠華說。

　　陳凱先認為，新葯研究是一個完整的技術鏈，包括靶點的發現和確證、新葯先導化合物的發現優化和候選新葯的確定等，涉及到眾多環節。但原始創新尤為重要。以抗腫瘤藥物研發為例，幾十年來，先後出現了細胞毒類藥物-腫瘤新生血管抑製劑等多個研究熱點，但沒有一個是中國開創的。

　　「底層共性和核心技術的原始創新與突破也極為重要。」陳凱先說，如抗體偶聯藥物（即所謂ADC藥物），抗體就像一個導彈，把藥物精準地運送到腫瘤部位發揮作用，如何把抗體和抗腫瘤藥物用化學鍵連接起來，就是關鍵核心技術。不掌握這些技術，ADC藥物的研發就會遇到「卡脖子」的瓶頸。

　　風險大 

　　讓葯企望而卻步

　　眾所周知，新葯研發有「兩高一長」之說：高投入、高風險、長周期。貝達葯業戰略合作高級總監李盈博士介紹，一款新葯從開始研發到獲批上市，必須要經過體外、臨床前動物、臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期等一系列研究，沒有捷徑可走，10到15年是很正常的時間，花費至少要10億美元。

　　「從成千上萬候選藥物到具備成藥性、通過三期臨床實驗的新葯，這個過程真是九死一生，開發費用巨大，中國企業願意投入大筆資金進行研發的還是鳳毛麟角。」范曉虎說。的確，一位在美國從事新葯研發的人士也表示，國內知識產權保護還不健全，幾乎不會有企業願意投入巨額資金去做。

　　正因此，李盈說，國內靶向藥物研發還是以me-too、me-better （我也跟著做，但做得更好）為主，不管是大分子還是小分子，都是在既定靶點上發現的，針對新靶點的藥物基本空白。據了解，迄今已發現的治療藥物靶點總數共有500多個，國內藥物開發最為集中的大約有20個，如EGFR、VEGFR2、HER2、PD-1等。「這種一擁而上的現象相當嚴重，為規避風險，企業往往在國外已有靶點基礎上去重新設計化學結構，開發出新的藥物，造成同類靶點在研藥物好幾十個。導致重複、同質化競爭，也造成研發資源和資金的浪費。」陳凱先說。

　　「確實，新靶點的首款葯有非常大的風險，當然也會有巨大的回報。」李盈說，以CDK4/6這個靶點為例，第一個葯是輝瑞研發的，賣了30億美元，第二個是諾華的，賣了2億美元，第三個只賣了0.7億美元。如果沒有先發優勢，市場銷售與先行者的差距是巨大的。因此，還是要多做新靶點。相比之下，中國新葯創製，才開始十多年，不能一蹴而就，需要長期累積。

　　心難靜 

　　指揮棒很關鍵

　　「新靶點的發現一般出自高水平的論文。」范曉虎說，而當前國內的科技評價導向和重論文數量、影響因子的評價機制，使得學者難以靜下心來進行潛心探索，只能跟著國外領先的研究方向跑，這樣容易出數據、發論文。這種跟風式的研究，出成績容易，創新難。

　　李盈表示，靶向藥物的靶點和作用機制，在發達國家，一般也都是由科研院所和大學首先發現的，真正發現新靶點的並不是大型製藥公司和工業界，依靠的是大學和學術機構，是國家重視和基金投入。美國的整個基礎研究非常強，研究者在頂級雜誌上發表基礎研究突破的成果，企業再跟著來開展候選藥物的尋找。以此規律看，國內之所以鮮有新靶點的發現，關鍵在於我們的高校和科研院所原始創新的基礎研究薄弱，跟發達國家相比確實還有相當大的差距，尤其是生物製藥方面。

　　在上述在美研發人士看來，武林高手都是內功渾厚之人，基礎研究就如內功。以PD-1為例，其剛發現時並不知道能幹什麼，發現者以為它是一個和細胞凋亡相關的蛋白，通過實驗表明，基因敲除的小鼠顯示它和免疫疾病相關，後進一步研究發現其具有負調控因子的作用。

　　「如果沒有深厚的基礎研究和好奇心，不能融會貫通將其聯想到其他方面，把它和腫瘤控制聯繫起來，形成通過阻止PD-1來增強免疫反應的創新思路，這類新葯也就無從談起。」上述人士說。

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