細菌治癌症？免疫治療的新突破！

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谷 君 說

根據2018年9月30日在第四屆國際癌症免疫治療會議（International Cancer Immunotherapy Conference）上提供的數據，「活細菌」和「癌症治療」可能聽起來不像是一種有前景的匹配，但是某些細菌當被注射到腫瘤中時似乎能夠在阻止腫瘤生長。這種注射似乎激活了靶向腫瘤的免疫反應。

細菌治癌症

文/towersimper

這種方法的安全性仍然存在問題。但是考慮到很多患者對目前的癌症治療產生抵抗性或沒有作出反應。

人們對細菌注射產生了足夠的興趣：它是一項新的將細菌與一種已確定的免疫療法相結合的臨床試驗的一部分。

這項臨床研究回應了100多年前的一項實驗。

在19世紀90年代，腫瘤學家William Coley就已開始將已被殺死的細菌混合物注射到患有無法用手術治療的腫瘤的癌症患者體內。

Coley報道了這種被稱作柯里毒素（Coley』s toxin）的療法取得成功，而且直到在20世紀60年代，柯里毒素在美國甚至作為癌症療法出售。[1]

但是其他醫生質疑Coley的結果，而且這種療法已被成為癌症標準治療的化療和放療所取代。

諾維氏芽孢梭菌。

四年前，一大群癌症科學家提出細菌注射可能是一種治療癌症的有效方法。

他們在Science Translational Medicine期刊上發表了一篇論文[2]。

描述了在16隻患有實體瘤的狗中，當注射了活的諾維氏芽孢梭菌（Clostridium novyi）時，有6隻狗體內的腫瘤團塊縮小甚至消失。

在這項研究中，他們首先從這種活細菌中移除了一個產生毒素的基因。

受到這些狗中的治療結果的鼓舞，他們還治療了一名53歲的患有平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma）的女性患者。

其中平滑肌肉瘤是一種從平滑肌開始產生的癌症。

她的腫瘤也縮小了，儘管她後來尋求治療這種癌症的其他方法。那名女性患者如今是很多患者中的第一人。

在美國德克薩斯大學MD安德森癌症中心醫學腫瘤學家Filip Janku（他參與4年前的那項研究）領導的另一項臨床研究中。

另外23名患有晚期肉瘤或其他實體腫瘤（從乳腺癌到黑色素瘤）的患者在他們的腫瘤中一次注射了1萬~3百萬個芽孢梭菌（Clostridium）孢子（這種細菌的一種休眠的形式）。

Janku團隊對這種細菌的抗腫瘤作用感到驚訝和興奮。

19名患者（包括那名女性患者）觀察到他們的癌症病情穩定下來，這意味著他們的腫瘤在治療後沒有繼續生長。

Janku說，正如在成像中觀察到的那樣，即使注射是局部的，細菌也似乎有時會穩定並減少身體其他部位中的腫瘤生長。

Janku和他的同事推測，對這些芽孢梭菌孢子產生的炎症反應可能產生至為關鍵的抗癌免疫作用。

在這些病情穩定下來的19名患者的11人中，Janku團隊觀察到證據---在注射部位出現發燒、疼痛和腫脹---表明這些孢子萌發了。

通過這個過程，這些休眠的細菌恢復活躍的繁殖。

日本免疫學家Tasuku Honjo

這種策略是如此新穎以至於Janku團隊並不確定劑量是否重要，特別是因為他們希望這些孢子在腫瘤內部變得活躍。

事實證明注射了多少孢子是一個關鍵的安全考慮因素：接受六種劑量中最高劑量注射的兩名患者患上壞疽和敗血症，這是一種危及生命的感染反應。

在接受較高劑量注射的一組患者中，也有1名患者患有敗血症。

Janku說，「我們還沒有深入研究這種機制」。這些非孢子細菌釋放出多種能夠分解腫瘤細胞的酶。

而且就像任何入侵者一樣，它們讓免疫系統進入可能也靶向腫瘤團塊的炎癥狀態。不過，其中的細節仍然是未知的。

加拿大盧內菲爾德-塔嫩鮑姆研究所（Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute）免疫學家Dzana Dervovic說，儘管如此，基於如此多患者體內的腫瘤團隊保持穩定。

「你就知道它發揮療效了」。Dervovi對與癌症反應相關的發燒特別感興趣。

這項臨床試驗主要是為了確定這種細菌注射的直接安全性---儘管它提供了抗腫瘤作用的線索。

但它並不是為了評估生存率，甚至也不是評估患者的長期表現。

這些在2013年~2017年期間接受治療的患者僅接受一次注射（除了一名患者要求在二個月後再注射一次，不過這是沒有效果的），然後繼續接受其他治療。

為了解更多信息，在兩家公司的支持下，Janku在今年早些時候開展了另一項小型臨床試驗來測試芽孢梭菌與一種協助免疫系統抵抗腫瘤的「免疫檢查點抑製劑（checkpoint inhibitor）」藥物的聯合使用。[3]

這類藥物是一種日益流行的免疫治療策略，在今年10月初獲得了諾貝爾生理或醫學獎[4]。

原始出處：

Bacterial injections into tumors show early promise for treating cancer

參考資料：

1.Edward F McCarthy. The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas. The Iowa Orthopaedic Journal, 2006, 26:154–158, PMID:16789469.

2.Nicholas J. Roberts et al. Intratumoral injection of Clostridium novyi-NT spores induces antitumor responses. Science Translational Medicine, 13 Aug 2014, doi:10.1126/scitranslmed.3008982.

3.Pembrolizumab With Intratumoral Injection of Clostridium Novyi-NT

4.Gretchen Vogel, Jennifer Couzin-Frankel, Dennis Normile. Cancer immunotherapy pioneers win medicine Nobel. Science, Oct. 1, 2018, doi:10.1126/science.aav5901.

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