2017年10月，弗朗西斯和趙惠民在後者組織的一場會議上。（圖片由趙惠民提供）

撰文 | 沈丹麗

編輯 | 一塊肉餅

美國時間10月3日早上，第一時間得知弗朗西斯?阿諾德（Frances H.Arnold）獲得2018年諾貝爾化學獎的消息後，趙惠民曾嘗試向恩師道賀，但直到十一點才和她取得聯繫。彼時弗朗西斯正在達拉斯機場，準備赴德克薩斯大學西南醫學中心（University of Texas Southwestern Medical Center）做報告。結果，她的行程也因為得獎而發生了變化。

受進化力量的靈感啟發，今年諾貝爾化學獎的獲得者們，以相同的原理——遺傳變化和選擇，開發新的蛋白質，以解決人類在化學和製藥工業中的難題。美國科學家弗朗西斯因為在酶的定向進化領域做出了開創性的工作，與開發噬菌體呈現技術的另外兩位科學家一起被授予這一獎項。

「她對獲得諾貝爾化學獎感到十分意外, 但非常欣喜。」趙惠民說。

趙惠民畢業於中國科學技術大學，曾是弗朗西斯在加州理工學院（Caltech）的學生，現為美國伊利諾伊大學香檳分校化學和生物分子工程學系Steven L. Miller講席教授和合成生物學中心（Biosystems Design Theme）主任。在瑞典皇家科學院公布的《2018年諾貝爾化學獎科學背景》、《酶和蛋白結合的定向進化》的參考文獻中，有五篇重要論文的作者中都出現了他的名字（其中四篇為第一作者）。

近日，《賽先生》採訪了趙惠民教授，根據他的回憶整理了他和老師弗朗西斯之間的難忘往事。

只有四個人做蛋白質研究的實驗室

1992年11月，我加入弗朗西斯的實驗室。那時她才剛剛成為副教授，組裡只有十五六人。當時組裡絕大部分人做的是分子識別和二維結晶，只有我和其他三個人在做蛋白質工程。我是弗朗西斯在定向進化方向的第一個博士研究生。現在想也是很幸運，我在正確的時間，來到了正確的地方（原話為：「right time, right place.」）。

之前我在中科大做的是分子動力學模擬，用分子動力學模擬的方法來設計藥物，往往拿自己的計算結果和別人的實驗結果對比，但有時候卻找不到什麼實驗結果。當時覺得做計算化學這一塊比較受挫（原話為「frustrating」），於是希望能夠向實驗方向發展，親自動手做出結果，再做理論研究也可以，對吧？

我選擇了加州理工。加州理工在實驗方向上有很多選擇，其中不少大牌老師。那時的弗朗西斯只是一個默默無名的副教授，實驗室沒有多少學生，她很嚴厲，曾經開除了好幾個化工系的學生。我選弗朗西斯的一個主要原因是，她那時三十幾歲，年輕有衝勁。我本科通過分子動力學研究過藥物設計，她所做的蛋白質設計也可以被運用在藥物設計上，這正是我想要做的。

第一次接觸弗朗西斯的時候感覺很好，當然導師跟學生初次見面的時候都很好。但當你在實驗室工作，就要準備好——如果做得不好，她就會直接說出來，有時候甚至不留情面。有些美國學生吃不消，當場就跟她吵起來了。她非常直接，高標準嚴要求。早我三年進來的一個印度學生，沒拿到學位就被趕走了。

她非常鐵面無私。當然在美國絕大部分大學，學生如果做不出東西來，最後沒法畢業，也算是常見的。

她不是每天出現在實驗室，一般是在自己的辦公室工作。我忘了多長時間要跟她彙報工作，反正不多，最多一個月一次。她會看學生的進展，也鼓勵學生創新。她每周開一次小組討論會議。

不過，她還是會給學生一個相對寬鬆的環境，很多的能動性和自由。雖然有時她也會盯得很緊，急需一些東西的時候會連續給你發郵件。但一般情況下她是支持學生去自由探索的。

探索蛋白質新功能的艱難之旅

剛加入實驗室的時候，弗朗西斯給了我一個手稿，是一個叫陳克勤的學生寫的，當時還沒有發表。

陳克勤是她之前的一個中國博士後，待的時間並不長。我來的時候他已經走了，中間可能差了幾個月。諾貝爾獎材料上也寫到了他（在弗朗西斯1991、1993年早期為這一領域奠定基礎的文章中，陳克勤是其中兩篇的第一作者）。

弗朗西斯給我看了陳克勤的手稿，讓我繼續跟進這個課題。

陳克勤的研究加強了枯草桿菌蛋白酶在有機溶劑中的活性。枯草桿菌蛋白酶是一個水解酶，它能夠切斷多肽或者蛋白質分子。我當初想的是做逆向反應：能不能在有機溶劑中間做逆向催化，用枯草桿菌蛋白酶來做多肽合成？

一開始這個課題做了好幾年，做的結果都不怎麼理想。我一直在掙扎著該怎麼辦。這個方向很有挑戰性，陳克勤原來是做酶的水解，我做的是合成，相當於探索新的蛋白質功能，自然比較難做了。

這時候出現了一個人，威廉?施特默爾（Willem P.C.Stemmer）。他開發了一個很好的工具，叫基因重組（DNA shuffling）。這的確是一項很具有突破性的技術。初期弗朗西斯用的是隨機突變和選擇，但這個過程比較慢。比如第一輪可能有好幾個有效的基因突變，但每次只能選一個。需要重複多次，才能把這些基因突變積累起來。

施特默爾的基因重組技術能夠整合很多的好的基因突變，同時去除一些不好的突變，可以加快定向進化的過程。還可以把不同蛋白來源的基因重新組合，這樣也可以加快進化的過程。

在這種技術的啟發下，我開始開發新的方法，通過優化施特默爾的技術，提高基因重組的可靠性。

1998年我在《自然?生物科技》（Nature Biotechnology）發表了文章（Molecular evolution by staggered extension process(StEP) in vitro recombination. 2018年諾貝爾化學獎科學背景介紹的文章中趙惠民作為第一作者的其中一篇），其中提供了一個新的方法，讓基因重組做得更快。文章發表之後，被引用得很多，現在可能還是弗朗西斯定向進化的文章中被引用最多的一篇。

通俗來講，這是一個分子雜交的手段。平常說的雜交，是兩個物種之間的雜交。我使用的雜交是指在DNA分子層面，把不同的基因重新組合，產生不同的性狀，然後來進行篩選。我用這項技術改變了一些酶的活性，在實際運用中證明它可以讓酶運作得更好。後來我又把這個基因重組的方法應用到改變枯草桿菌蛋白酶的活性和熱穩定性上。我研究的整個過程就是，開發新的方法，直接應用，再通過應用證明這個方法的有效性。

拿到最高美國工程學獎的「鐵娘子」

可以說，我在加州理工的前兩年是掙扎的，第三年後開始出成果，後面就很順了。

弗朗西斯看到我做得好，也很高興，大家就說一塊再做更多的東西。1996年，我們專門做定向進化的幾個人每個星期都會到學校食堂邊上一個叫Red Door Cafe的咖啡館，大家坐下來聊新的實驗方法和結果，那段時間非常激動人心，非常難忘。

1995年10月發生了我比較難忘的一件事。弗朗西斯大概懷孕9個月，肚子挺大了。當時聖地亞哥要召開一個國際酶工程大會，她因為懷孕臨產，不能開車，就問我能不能開車載她去。我本來也要參加會議，正好可以順道載她。那時候我的車是個二手的破車，沒有空調，你知道洛杉磯很熱，我就問她有沒有問題？她說沒問題。

從洛杉磯到聖地亞哥有兩小時車程，我們在路上聊了很多，她問我為什麼要到加州理工念書，也告訴我她以前讀書的故事和家裡的情況。平時工作只談研究，是不會說這些的。但那一天的談話讓我覺得，她其實並不是一個那麼嚴厲的人。

到會場後，她把作為學生的我引薦給了一些很有名的教授。回去之後，她還專門給了我150美元作為路費。我覺得沒什麼必要，但她認為這是我應該得的。

沒多久她就生孩子了。我記得前一天我們還在談課題，第二天秘書就說，弗朗西斯生孩子了。過了幾天，她就回來工作了。

2011年，弗朗西斯獲得了美國工程界的最高獎Draper Prize。頒獎儀式在華盛頓召開，她邀請了很多人，我作為她以前的學生也在其中。那次我見到了她的父親。

她父親威廉?阿諾德（William Howard Arnold）是一個有名的核物理學家，在西屋電氣工作（Westinghouse Electric Company，美國著名電氣設備和核反應堆製造商。弗朗西斯的父親時任西屋電氣先進能源系統部門總經理）。他43歲當上了美國工程院院士，正巧弗朗西斯也是43歲當了美國工程院士。弗朗西斯常說，他們父女是「同一年」當的工程院院士。

幾年前我去奧地利開會，邀請我的教授告訴我，奧地利有條街是以弗朗西斯爺爺命名的。她爺爺是二戰時期的一名高級將領（弗朗西斯的爺爺也叫William Howard Arnold，是二戰時期的美國陸軍中將，1953—1955年被任命為美國駐奧地利軍隊的指揮官）。

很多人會說起弗朗西斯高中時就有搬出去一個人住，靠開計程車、調雞尾酒賺錢的經歷，我想不是出於家庭原因或者青春期叛逆，而是因為她的好奇或探索精神。弗朗西斯還很有語言才能，能夠說法語、德語、義大利語等多國語言。

基礎研究和應用之間的平衡

1992年我進實驗室的時候，十五六個人中只有四個人在做蛋白質工程的課題。弗朗西斯意識到了這是一個很有前途的領域，招了很多人。1998年我離開時，整個實驗室都在做和定向進化相關的蛋白質工程。

2013年美國華盛頓，弗朗西斯獲得國家科技創新獎。中間為弗朗西斯，右一為趙惠民。在弗朗西斯獲得2018年諾貝爾化學獎之後，她邀請趙惠民一同前往參加12月於斯德哥爾摩舉辦的諾貝爾獎頒獎典禮。（圖片由趙惠民提供）

畢業時，我面臨兩個選擇：是去工業界還是做博士後。當時弗朗西斯組裡只有兩個博士後出來做了教授，做的都是純化學，去的學校也不是非常好。雖然弗朗西斯那時候鼓勵我申請教授職位，但看了師兄師姐的經歷，我發現成功的很少，覺得可能申請不到。

後來美國陶氏公司的一個科學家來到弗朗西斯的組裡，向我學習定向進化的技術，並給了我一個工作機會。我當時對美國的情況不了解，以為在公司裡面也可以做很多研究、發表文章，結果去了才發現不是那麼回事。公司里有很多限制，它不太鼓勵員工做基礎研究和發表文章。實驗不用重複很多遍，拿一些好的數據，只要結果可行就可以了。它更側重產品開發。我在那邊工作了兩年，覺得公司裡面沒有學術自由，就在1999年底申請了教授職位，2000年7月到了伊利諾伊大學。

2000年發生了兩件事：一個是弗朗西斯被選為美國工程院院士，還有一個是美國的化工系慢慢向生物工程方向轉型。當初大家覺得定向進化只是小打小鬧，後來用的人越來越多，它的重要性被科學界主流認識到。

我現在從事的研究跟原來有所關聯，但也有所不同。開始還是酶的定向進化，慢慢地我把定向進化用到了代謝途徑（pathway engineering）中，最近幾年我又把定向進化推廣到了整個細胞。現在Crisper基因編輯技術出來了，人們可以對整個基因組進行改造。同時通過高通量篩選的方法，改造微生物，用於生產化工品、生物燃料或醫藥品。從做酶，到通路，再到全基因組，這些都跟定向進化有關，一脈相承。

我正在做如下幾個課題：一個是關於天然產物的發現和生產，一個是關於代謝工程, 一個是關於基因編輯（特別是哺乳動物細胞或人細胞），還有一個是生物鑄造（Bio-foundry）。後者相當於一個自動化的儀器平台，可以實現克隆、PCR（Polymerase Chain Reaction，聚合酶鏈式反應）、 基因編輯、高通量篩選等許多手段的整合和自動化操作，加快生物工程的過程。

弗朗西斯教給了我，如何在基礎研究和應用之間找到一個平衡點。實際上就是要選擇什麼問題來作為研究方向。比如說，你要解決的問題是跟應用有關，在這個過程中你肯定會得到一些新的想法。這就相當於同時做了基礎研究，又解決了應用問題。

意外又不意外的「諾貝爾驚喜」

畢業之後，其實我跟弗朗西斯的交流比在學校時更多了。我獨立做研究後，我們常常在會議上碰面，之間可以談很多事情。

10月3號早上6點半，我在做早餐，忽然得知弗朗西斯得諾獎得消息時，簡直不敢相信。

早在十年前，有人已經在猜測弗朗西斯得諾貝爾獎的可能性。特別是在2011年弗朗西斯拿了Draper Prize的時候，有人開玩笑問她，什麼時候拿諾貝爾獎？

2013年弗朗西斯又拿了美國國家發明獎。我也和她談過什麼時候會得諾貝爾獎。她覺得定向進化這個領域還是偏工程了一些，諾貝爾獎則一般會頒給基礎研究。有資格拿諾貝爾獎的人很多，這麼多領域，這麼多傑出的科學家，諾獎級研究成果也不少，但每年只有幾個人獲獎。到底給誰？有太多不確定因素了。

我覺得弗朗西斯最大的貢獻是她開創了酶定向進化這個領域。她後來30年都在做定向進化，一直在開發新的技術，把技術推廣到更多的應用。她近幾年的工作也非常出色，做的催化在化學家看來都非常難，最近幾篇文章都發在《科學》（Science）上。她值得拿獎。當然施特默爾也很厲害，當年的Draper Prize頒給了他和弗朗西斯兩個人。他通過基因重組大大提升了這項技術。可惜施特默爾前幾年去世了，如果他還在的話，我想他肯定會和弗朗西斯分享這一獎項。

我在學術生涯中學到最重要的一課是，成功的科學家們都發自內心地熱愛自己的研究。尤其對於年輕研究者來說，著眼於最關鍵的問題並且進行原創研究，是非常重要的。在過去十年里，我與許多諾貝爾獲獎者見過面，他們無一例外都對自己的工作保持高度的熱情，並且全身心致力於做出出色的成果。

去知識分子網站看一看這些文章：

空氣污染僅僅危害呼吸系統？還要當心你的心臟

http://www.zhishifenzi.com/depth/depth/4304.html

諾貝爾頒獎報告背後的「理性」與「偏見」

http://www.zhishifenzi.com/depth/depth/4308.html

諾貝爾化學獎得主和她的中國學生

http://www.zhishifenzi.com/depth/depth/4293.html

哈佛醫學院清理門戶，要求撤回前教員Anversa博士31篇論文

http://www.zhishifenzi.com/news/multiple/4312.html

微軟聯合創始人、艾倫腦科學研究所創始人保羅·艾倫因非霍奇金淋巴瘤去世

http://www.zhishifenzi.com/news/multiple/4313.html

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