抗生素展露抗腫瘤潛能！可改善乳腺癌複發和黑色素瘤耐葯

新瓶裝舊酒，這次喝出驚喜了！

作者丨Chemo

來源丨醫學界腫瘤頻道

「老葯新用」這個詞大家都不陌生，簡單說，就是一個現有臨床應用藥物，被挖掘出了新用途。比如前段時間大火的廉價戒酒藥雙硫侖，頂級期刊Nature刊文揭開它的新面目——與未服用雙硫侖的癌症患者相比，服用者癌症死亡率降低了34%。踏破鐵鞋無覓處，現成的抗癌藥就在身邊！

從已經獲批的藥物中發現新大陸無疑是令人興奮的事，免去高額研發成本，經濟實惠且安全性良好，皆大歡喜。近期界哥就刷到兩項有意思的研究，生活中常見的抗生素——也可能是極具潛力的抗癌新星。

一

抑制腫瘤幹細胞，多西環素顯示降低乳腺癌複發潛能

近期發表在Frontiers in Oncology雜誌上的一項研究，就概述了抗生素多西環素（Doxycycline）在防止乳腺癌複發中的潛在用途。

在談這項研究之前，先來了解下腫瘤幹細胞（CSCs）。腫瘤幹細胞又稱腫瘤起始細胞，與各類腫瘤的發生、複發、轉移播散有著密切的關係。不僅如此，腫瘤幹細胞在腫瘤對藥物的耐藥性形成中也發揮著關鍵作用。這提示我們，清理掉患者體內的腫瘤幹細胞，或許會是一個不錯的治療途徑。

來自英國索爾福德大學的研究人員似乎找到了這扇虛掩的門。

為了節約經濟成本，研究者將目光轉向了已經獲得FDA批准的藥物。通過大量篩選，他們最終鎖定了多西環素——一種治療肺炎、衣原體、鼻竇炎、梅毒、霍亂和萊姆病等疾病的全球常見抗生素。多西環素通過阻止細胞產生線粒體發揮作用，而線粒體是細胞能量的供應站。此外，多西環素的副作用也較小。

在目前的試點試驗中，研究人員共招募了15名來自義大利比薩大學醫院的早期乳腺癌患者。其中9名患者接受了持續14天的多西環素（200mg每天）治療，直到手術切除腫瘤。剩餘6名患者作為對照，沒有服用任何藥物。

多西環素組患者年齡均在42-65歲之間，腫瘤大小為10-30mm，7例為ER+乳腺癌，2例為HER2+乳腺癌。對照組患者均為41歲-71歲的ER+乳腺癌患者，腫瘤大小12-25mm。

為了評估抗生素對腫瘤幹細胞以及腫瘤複發的影響作用，研究者測試了手術前和手術切除過程中腫瘤組織的多種生物標誌物，包括幹細胞性標誌物[核心活檢，CD44、乙醛脫氫酶1(ALDH 1)]，線粒體標誌物（T0MM20），細胞增殖標誌物（Ki67、p27），凋亡標誌物（切割體caspase-3）和血管生成標誌物（CD31）。

多西環素特異性降低早期乳腺癌腫瘤幹細胞水平

圖1 早期乳腺癌患者接受多西環素治療前後的6種標誌物表達水平變化

結果顯示，早期乳腺癌患者接受多西環素治療後，幹細胞性標誌物CD44表達水平降低了約40%，其中4例患者降低了50%以上。而其他類型標記物均無顯著變化。

圖2 早期HER2+乳腺癌患者接受多西環素治療前後ALDH1的表達水平變化

另外在多西環素治療組的兩名HER2+乳腺癌患者中，也觀察到治療後另一種幹細胞性標誌物ALDH1的顯著下降。

在對照組中，所有標誌物均未觀察到顯著變化。

也就是說，多西環素能特異性地降低早期乳腺癌患者的腫瘤幹細胞水平。儘管入組人數很少，但結果非常顯著，提示進一步的臨床試驗是值得進行的。

為什麼是多西環素？

接下來就要追問其中的原因了。為什麼抗生素能夠降低腫瘤幹細胞的水平呢？明明看起來八竿子也打不著。

首先就要複習下，線粒體是從細菌進化而來，而抗生素攻擊細菌，也攻擊線粒體。

共同首席研究員Federica Sotgia教授推斷認為，可能是腫瘤幹細胞選擇性地過表達關鍵的線粒體相關蛋白，而多西環素恰好能夠抑制線粒體功能，從而破壞了幹細胞的繁殖。在近年線粒體作為一種潛在治療途徑備受關注的情況下，這一研究無疑再次增添實錘。

如果能夠進一步確證多西環素對腫瘤治療的有效性，這一發現將意義重大。

另一位共同首席研究員Michael Lisanti 教授指出，「過去，我們幾乎沒有藥物可以用來針對和減少腫瘤幹細胞，如果能發現一種有效、容易獲得且十分便宜的藥物，將極大地改善癌症的治療和生存狀況，尤其是在大約2/3的癌症死亡發生在初始治療後複發的情況下。」

這項研究無疑做出了一個很好的典範，即從已經獲批的藥物里找到隱藏的巨大價值。正如 Lisanti 教授所說，「我們對抗癌症的能力，只有通過使用便宜且可廣泛獲得的藥物才能真正得到提高。而自從1967年多西環素首次在臨床應用以來，它的抗癌活性就一直在我們眼皮底下——已經50多年了。」

二

常見抗生素硝呋齊特治療難治性黑色素瘤初露端倪

無獨有偶，在黑色素瘤中，一項新發表的研究也發現，抗生素能夠幫助治療黑色素瘤。

黑色素瘤是一種由黑色素細胞發展而來的皮膚癌，多見於30歲以上的成年人。好發部位為下肢，以足部為最多，其次是上肢、頭頸、軀幹等處。在過去30年里，黑色素瘤發病率一直在緩慢上升。

在黑色素瘤中，一部分腫瘤對現有的治療藥物如BRAF和MEK抑製劑非常敏感，而另一部分則會迅速對這些藥物產生耐藥性，腫瘤再次生長和擴散。

既往研究證明，最難治療的這類腫瘤細胞能分泌高水平的乙醛脫氫酶1(ALDH 1)。基於此，研究者開始想方設法阻斷ALDH1的生成，這項發表於Cell Chemical Biology的研究嘗試回答了這一問題。

來自英國愛丁堡大學遺傳學和分子醫學研究理事會的研究者重點研究了一種抗生素——硝呋齊特(Nifuroxazide)，該葯於20世紀60年代獲得專利，通常用於治療結腸炎和腹瀉。

硝呋齊特選擇性殺死難治耐葯的黑色素瘤細胞

研究小組將人黑色素瘤樣本植入小鼠體內，然後給予硝呋齊特治療。令人興奮的是，硝呋齊特選擇性地殺死了產生高ALDH1水平的腫瘤細胞，並且沒有損害其他類型細胞。

隨後，研究者用標準的抗癌藥物——BRAF和MEK抑製劑來治療腫瘤，此時，產生高ALDH1水平的腫瘤細胞數量增加，硝呋齊特抗腫瘤的敏感性和有效性進一步增加。

儘管這一研究仍處在臨床前動物研究階段，但研究結果足以令人興奮。如果進一步研究能夠得出一致結論，未來在黑色素瘤治療中，我們或許可以選擇在BRAF和MEK抑製劑治療時加用硝呋齊特，幫助清除難治性癌細胞。

首席研究者Liz Patton博士表示，「在黑色素瘤治療中，沒有單一的神葯，腫瘤的複雜性多樣性要求治療也必須走向聯合。」

不過Patton博士也指出，硝呋齊特作為抗生素，毋庸置疑是很棒的葯，但用於治療癌症，在臨床試驗中還需要清除許多障礙。首先，它不是作為抗癌藥研發出來的，因而它在抗癌治療中的安全性和有效性還需要進一步確證。比如，服用後它是否真的能夠到達腫瘤部位？安全有效的劑量是多少？是否有必要根據作用原理對其進行重新設計或改善？

當然，想那麼多、杞人憂天幹啥？至少眼下抗生素展現出了預防腫瘤複發和耐葯的潛能，就是非常可喜的事。接下來期待抗腫瘤道路越走越寬嘍！

參考文獻

[1] https://www.medicalnewstoday.com/articles/323262.php

[2] Scatena C, Roncella M, Di paolo A, et al., Doxycycline, an inhibitor of mitochondrial biogenesis, effectively reduces cancer stem cells (CSCs) in early breast cancer patients: A clinical pilot study. Front. Oncol. 8:452. doi:10.3389/fonc.2018.00452

[3] https://www.medicalnewstoday.com/articles/323260.php

[4] Sana Sarvi, Richard Crispin, Yuting Lu, et al., ALDH1 Bio-activates Nifuroxazide to Eradicate ALDHHigh Melanoma-Initiating Cells. Cell Chemical Biology (2018), https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2018.09.005

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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