實驗室里，研究人員對3000多種候選化合物進行測試，沒有發現任何一種效果優於它；

為了尋找合適的配方，它的上市延遲了13年；

製藥公司對它的商業潛力態度悲觀，例會上僅以5票對4票決定繼續開發；

而今天，它是麻醉界廣泛認可的最具變革性的藥物——異丙酚。

編譯 | 儲勤軍 徐薇

編輯 | 楊小慢

古時，刮骨療傷被認為是人生至痛。想像一下，如果你在不麻醉的情況下做外科手術，該是何等滋味。現代的我們能夠免除痛苦，還需要歸功於麻醉藥的發現和應用。

今天，許多醫療檢查和手術中首選的麻醉藥物是「明星產品」異丙酚。由約翰（伊恩）·貝爾德·格倫（John(Iain) Baird Glen）領銜開發的異丙酚是一種靜脈麻醉藥，由於具有快速起效，無殘留副作用的特點，成為麻醉界廣泛認可的最具變革性的藥物。

不過，異丙酚的問市之路並不順利，如果不是格倫堅持不懈的推動，恐怕早已流產。今天，我們就來講講這款麻醉明星產品的曲折問世路。

早期的麻醉藥物

麻醉藥物的故事可以一直追溯到19世紀40年代，美國牙科醫生威廉姆?莫頓（William Morton）等人在波士頓首次公開演示了在手術中使用乙醚進行全身麻醉，成功地為麻醉狀態下的患者實施了手術。這是首次有文獻記載的實施麻醉的外科手術。

其實早在1840年，漢弗萊·戴維（Humphrey Davy）已經觀察到氧化亞氮的鎮痛作用，霍勒斯·韋爾斯（Horace Wells）於1844年將其應用於無痛牙科。在隨後半個多世紀里，全身麻醉的使用持續穩步增長。

首次有文獻記載的實施麻醉的外科手術（圖源：Massachusetts General Hospital）

早期的麻醉幾乎完全依賴吸入麻醉劑，包括乙醚、氯仿和笑氣。但這些藥物具有明顯的缺點，如起效慢，意識恢復慢且術後常伴有不良反應。此外，某些患者，如易患惡性高熱人群，在有些情況下並不適用吸入麻醉。

迄今，吸入麻醉劑仍被廣泛用於麻醉維持，但通常會先給予靜脈麻醉劑，以使患者更迅速地進入無意識狀態。靜脈麻醉藥具有吸入麻醉藥無可比擬的優點：起效更快。

在20世紀30年代，梅奧診所的約翰?倫迪（John Lundy）首先將靜脈麻醉藥「硫噴妥鈉」應用於臨床。但當時，人們發現硫噴妥鈉靜脈注射液是一種強效的巴比妥類藥物，它的麻醉誘導迅速並且具有良好治療指數（安全性高），但代謝緩慢導致麻醉維持的效果並不好，並且多次使用會顯著增加患者麻醉的恢復時間和不良反應的風險。

硫噴妥鈉（圖源：wikimedia commons）

儘管有著明顯的缺陷，但由於硫噴妥鈉具備能夠使患者快速喪失意識，而且不伴有興奮性不良反應的特點，它在整個20世紀60年代仍然是麻醉誘導的首選藥物。人們通常將它與新型吸入劑聯合使用，以解決麻醉維持的問題。

與此同時，很多研究者在尋找能夠實施全憑靜脈麻醉的藥物，期望僅以靜脈麻醉藥物來完成麻醉。格倫的故事就從這裡講起。

格倫的發現

格倫的創新生涯始於格拉斯哥大學的獸醫課題研究。1963年畢業後，格倫在內羅畢大學當了一年獸醫外科醫生。這時，他意識到自己的興趣是從事學術研究，而不是繼續做一名獸醫。1965年，他在母校的小動物外科系獲得了講師職位，這使得他有機會進行獸醫研究。

為了提升自己的教學能力，格倫攻讀了格拉斯哥大學皇家獸醫學院新創建的獸醫麻醉專業。期間，他接受了專業訓練，不僅保證了教授獸醫麻醉課程的專業性，也最終改變了他畢生的研究興趣：格倫對研究幾種新開發的麻醉藥尤其感興趣，最後把博士學位的研究重點轉向了可注射麻醉劑的藥理學研究。

1972年，格倫加入了英國帝國化學工業公司（ICI，後來兼并成為阿斯利康製藥公司），成為麻醉藥研究團隊的一員。該團隊旨在尋找一種與硫噴妥鈉的麻醉誘導速度相當，但能夠快速代謝的藥物。這樣便能通過重複注射或輸注這種藥物來維持麻醉，且不延長恢復時間。

儘管ICI的化學家正在生產和已知麻醉劑結構類似的新型化合物，但格倫和當時的化學家羅傑?詹姆斯（Roger James）意見一致，他們認為應該重新審視現有的化合物——之前研究的一些化合物由於水溶性差（靜脈注射必備條件）而被中途摒棄。

「這是個進退兩難的窘況，」格倫解釋道，「你需要一個脂溶性分子進入大腦，但化合物若是脂溶性，就不能溶於水溶液中，而尷尬的是血液又是親水性的。」

解決這一問題的一種方法是製備弱酸/鹼的水溶性鹽，它能夠在血中解離成遊離酸或鹼，而其非離子形式又可能具有相對親脂性。格倫領導的團隊最初專註於研究許多結構多樣的弱有機鹼，但沒能尋找到合適的候選化合物。

幸運的是，格倫在格拉斯哥大學攻讀博士學位期間研究的甾體麻醉藥，正是用一種名為「聚氧乙烯蓖麻油」的表面活性劑配置而成的，而聚氧乙烯蓖麻油能夠將脂溶性分子溶於水溶液。

之後，在尋找靜脈麻醉藥的進程中，格倫和詹姆斯又篩選出了2,6-二乙基苯酚。這種化合物具有麻醉活性，但是無論其麻醉效力，還是麻醉誘導速度都不足以與硫噴妥鈉抗衡。

但這一發現將他們的注意力轉向了一系列類似的化合物。在這種思路的指導下，他們進行了大量測試。在測試的前3個化合物中，就有2,6-二異丙基苯酚，也就是異丙酚。

異丙酚（圖源：wikimedia commons）

這項尋找化合物的化學研究一直持續到1976年。研究人員對3000多種候選化合物進行了麻醉活性測試，包括300種酚類化合物，但是沒有發現一種化合物的效果優於異丙酚——異丙酚能夠在保證藥效的同時，平衡對機體呼吸循環的影響。

異丙酚和硫噴妥鈉的治療指數相似，但比硫噴妥鈉更有優勢：與硫噴妥鈉相比，異丙酚可以重複注射給葯而不延長恢復時間，沒有硫噴妥鈉產生的「宿醉」效應。此外，異丙酚作用更強，術後噁心的風險更低；並且由於異丙酚代謝迅速，在重複給葯期間，恢復潛伏期也更短。

儘管如此，格倫告訴《臨床調查雜誌》，「要使公司相信異丙酚的價值並進行新葯開發，並不是容易的事情。」

延遲了13年

ICI製藥公司對異丙酚的商業潛力的預測是悲觀的，但格倫堅信這個化合物擁有美好前景。

「我不得不去找技術主管談談，努力向他解釋異丙酚不是硫噴妥鈉的翻版。異丙酚由於代謝迅速，是一種可能會被更廣泛使用的藥物。」他說道。

最終，他成功地讓公司相信，異丙酚更適合多種治療用途，包括麻醉維持、ICU患者鎮靜和區域麻醉或局部麻醉聯合鎮靜。

但由於純異丙酚是一種油劑，為尋找合適的配方，新葯製劑的上市延遲了13年。

在新葯開發的最初試驗中，他們將異丙酚溶解於聚氧乙烯蓖麻油，但這種配方並不理想。格倫和同事們利用豬模型進行了一系列的試驗，對含有聚氧乙烯蓖麻油的藥劑進行了系統的評估，發現聚氧乙烯蓖麻油是導致藥物相關的類過敏反應的罪魁禍首。

他們隨後花了2年的時間尋找一種適合臨床使用的替代表面活性物質的配方，最終將注意力轉向了乳劑。

早期生產乳劑的嘗試失敗了，但是隨著乳劑製造技術的改進，1981年生物學小組與肯特在醫藥部門達成協議，進行合作，重新開始乳劑的開發工作。經研究證實，利用含有大豆油和純化卵磷脂的配方來乳化異丙酚，不僅保留了異丙酚的理想性質，而且在豬模型中具有良好的耐受性，這一結果使得該產品能夠進入臨床實驗階段。

5票對4票

臨床試驗最初在比利時進行。但因為使用了以聚氧乙烯蓖麻油為基礎的配方，再加上用藥並無一致性，記錄也不完整，導致試驗結果有些混亂。

「一些早期的試驗結果真的很令人困惑，」格倫說，「我記得一次例會，我們以5票對4票決定繼續開發異丙酚。當異丙酚沒有得到各方廣泛支持的時候，我們有必要為了它而鬥爭。」面對公司日益低落的熱情，格倫仍在堅持，他提出並成功地對異丙酚進行了乳劑配方的改進。

1983年，格倫從研究部門轉到醫療事務部，加入了斯塔克領導的小組，協助同事對乳劑配方進行國際試驗和臨床藥理學研究。他對一些特殊患者群特別感興趣，包括頭、頸部或氣道需要手術的患者，以及易患惡性高熱人群。當他們不便於使用吸入麻醉藥，或使用吸入麻醉藥會危及生命時，格倫便積極推動他們採用異丙酚進行麻醉維持。

隨後的臨床試驗取得了成功。1986年，異丙酚以「得普利麻（Diprivan）」這一商品名進入英國臨床市場，首次在麻醉誘導和麻醉短期維持中應用。隨後，美國食品藥品監督管理局（FDA）又批准此葯可用於長期麻醉維持、重症監護鎮靜、兒童或區域麻醉鎮靜。

得普利麻（圖片由作者提供）

此時，商業化的技術也使得連續、實時的生理監測成為可能，這些生理監測正是我們現在麻醉期間和恢復期間監護的標準。生理監測結合葯代動力學，有助於指導用藥，使藥物最大限度地發揮治療效果，並促進合理用藥。

自20世紀60年代以來，葯代動力學模型的準確度日益增加，得到廣泛應用，並不斷完善，成為臨床上安全、有效的用藥指導。隨著研究人員開始利用藥代動力學模型，開發用於最佳麻醉給葯的計算機演算法，格倫覺察到提高異丙酚在外科手術中的應用有了新契機。

他組織了一次全世界研究小組間的會議，以確定ICI是否應該為異丙酚開發一種以葯代動力學模型為驅動的輸液設備。

「在會議結束時，我確信靶控輸注（target-controlled infusion，TCI）會讓靜脈麻醉的維持更加容易。我又花費了幾年的時間來說服ICI進行這一領域的開發。」他說。目標靶控輸注技術（TCI）於1981年被提出，是一種由計算機根據葯代動力學自動計算並控制輸注速率，從而實現所需麻醉深度的技術。

得普利麻（異丙酚）（圖源：葯械網）

之後，格倫與同事合作，負責TCI系統的開發和臨床評價。該系統基於異丙酚藥物代謝動力學，能夠安全地進行麻醉誘導和維持。

1992年ICI同意開發得普利麻靶控輸注（Diprifusor TCI）模塊。該模塊可安裝在任何兼容的商用注射器輸液泵上，用來控制異丙酚在血液中達到目標藥物濃度並促進調節麻醉深度, 以確保不同手術中的性能一致性。

自1996年開始，得普利麻（異丙酚）和得普利麻輸注系統的商業營銷聯合，在全球範圍內都得到了廣泛應用。這兩者的出現，讓人們對麻醉的精確性、安全性和耐受性有了更多信心和希望。

「它值得獲此榮譽」

格倫對異丙酚廣泛應用的預測是正確的：直到今天，異丙酚仍然是許多不同醫療操作（包括醫療檢查和手術）首選的麻醉藥物。儘管他指出異丙酚也有缺點，如部分患者的注射部位可能會疼痛以及原始的乳劑配方易受細菌污染，但整體來講，他對異丙酚的成功很滿意。

「就麻醉恢復質量而言，我認為那些早期使用過硫噴妥鈉的異丙酚麻醉患者能切身感受到二者的差異。」他說。

格倫也很樂觀地認為，異丙酚將在麻醉實踐中得到進一步發展。一方面，得普利麻靶控輸注系統還未在美國獲批。但他認為，伴隨異丙酚作為非專利藥物問世，相應的設備接下來很可能在美國上市。另一方面，異丙酚的藥物代謝動力學研究仍在進行，尤其是針對兒科患者的研究，這些成果將會持續改善麻醉方式和患者預後。

格倫堅持不懈地推動異丙酚的臨床開發，並將其擴展至多個治療領域，這是他的關鍵性創新。這種創新極大地改善了每年接受手術的數百萬人的全身麻醉質量。由於這些對麻醉學革命性的貢獻，2018年拉斯克?德貝基臨床醫學研究獎授予格倫。

格倫說，獲得拉斯克?德貝基獎是一項「巨大的榮譽和一個巨大驚喜，我認為偶然收穫在最初的發現中起著重要作用。我明白我在尋找什麼，我做的就是堅持不懈以及克服困難，努力讓藥物上市。其實，這個獎是屬於異丙酚的，它值得獲此榮譽。」

參考資料

[1] Elyse Dankoski. The 2018 Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award recognizes John Baird Glen for the discovery of propofol. The Journal of Clinical Investigation. 2018 ;128(10):4198-4200. https://doi.org/10.1172/JCI124375.

[2] John Baird(lain) Glen. The Discovery and Development of Propofol Anesthesia: The 2018 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award. JAMA. 2018;320(12):1235-1236. doi:10.1001/jama.2018.12756

文章頭圖及封面圖片來源：THE ALBERT AND MARY LASKER FOUNDATION

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