重組拉沙-狂犬病毒疫苗通過誘導產生非中和抗體有效預防拉沙熱

導 讀

近日，美國傑斐遜大學微生物和免疫學系主任(費城大學+托馬斯傑斐遜大學)傑斐遜疫苗中心主任Matthias J. Schnell領銜的研究團隊在拉沙重組疫苗研究方面取得重要進展，基於已經使用了幾十年的狂犬疫苗，構建了重組拉沙-狂犬滅活疫苗(LASSARAB)，研究發現這種重組疫苗安全性非常好，LASSARAB在小鼠和豚鼠模型中均可誘導針對拉沙病毒（Lassa virus,LASV）和狂犬病毒（Rabies virus,RABV）的持續體液反應，並保護豚鼠和小鼠免受拉沙熱（Lassa fever,LF）。相關研究成果以「Non-neutralizing antibodies elicited by recombinant Lassa–Rabies vaccine are critical for protection against Lassa fever」為題，發表在國際著名學術期刊Nature子刊Nuture communication( DOI 10.1038/s41467-018-06741-w).文章第一作者是Matthias J. Schnell博士實驗室訪問的葡萄牙閔行大學MD / PhD學生Tiago Abreu - Mota。

研究背景

LASV屬沙粒病毒科（Arenaviridae），哺乳類沙粒病毒屬（Mammarenavirus），引發烈性傳染病拉沙熱LF，被美國疾控中心歸類為 A類生物恐怖病原（Category A bioterrorism agent）。LASV的天然宿主是嚙齒類多乳鼠，人主要通過接觸含有LASV的動物排泄物或氣溶膠感染，人與人之間也會發生相互傳播。LASV與RABV一樣，它也是西非的一大健康威脅，每年感染10萬至30萬人，造成5000人死亡，在住院患者中的致死率最高可達 70%，倖存者往往也會伴有耳聾等嚴重後遺症。

結果速覽

本研究中，使用了一種改良的RABV疫苗株(SAD B19)在RABV G的333位由精氨酸突變為谷氨酸作為載體BNSP333，其嗜神經性進一步降低，安全性進一步得到改善。該研究將密碼子優化的拉沙病毒囊膜糖蛋白複合體（LASV GPC）克隆到載體BNSP333上，構建為疫苗株並命名為LASSARAB，同時構建缺失了狂犬病毒糖蛋白的LASSARAB-ΔG。進一步對LASSARAB進行研究發現，LASV GPC 被成功表達運輸至細胞表面並且組裝到病毒粒子中.LASSARAB活疫苗對小鼠是有致病性的，儘管可以誘導RABV免疫應答，但是不會誘導產生LASV特異性GPC IgG。相比之下，滅活的LASSARAB病毒顆粒在小鼠可以誘導體液免疫應答，當滅活的LASSARAB免疫與後期增強劑，特別是TLR-4激動劑聯合使用時，可誘導產生高水平的LASV GPC特異性抗體。體外研究發現，用該研究疫苗LASSARAB免疫小鼠產生的高GPC特異性抗體，雖不能中和LASV，但能誘導表達LASV GPC的3T3細胞的抗體依賴性細胞毒性作用（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADPC）。

結 語

本研究不僅成功構建了一種可同時防止拉沙病毒和狂犬病毒感染的重組滅活疫苗，還證實了LASSARAB產生非中和LASV GPC特異性抗體，通過抗體依賴的細胞功能是LASSARAB抗LF的主要免疫保護機制。研究成果為開發更有效的疫苗提供了重要理論基礎和疫苗研發思路。

ABSTRACT:Lassa fever (LF), caused by Lassa virus (LASV), is a viral hemorrhagic fever for which no approved vaccine or potent antiviral treatment is available. LF is a WHO priority disease and, together with rabies, a major health burden in West Africa. Here we present the development and characterization of an inactivated recombinant LASV and rabies vaccine candidate (LASSARAB) that expresses a codon-optimized LASV glycoprotein (coGPC) and is adjuvanted by a TLR-4 agonist (GLA-SE). LASSARAB elicits lasting humoral response against LASV and RABV in both mouse and guinea pig models, and it protects both guinea pigs and mice against LF. We also demonstrate a previously unexplored role for non-neutralizing LASV GPC-specific antibodies as a major mechanism of protection by LASSARAB against LF through antibody -dependent cellular functions. Overall, these findings demonstrate an effective inactivated LF vaccine and elucidate a novel humoral correlate of protection for LF.

參考文獻：

1.Tiago Abreu-Mota , Katie R. Hagen, Kurt Cooper, Peter B. Jahrling, Gene Tan, Christoph Wirblich,Reed F. Johnson & Matthias J. Schnell.Non-neutralizing antibodies elicited by

2.http://www.sohu.com/a/258880922_360323

本期編輯：vetjamie

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