MCP：常見止痛藥如何誘發肝衰竭？

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退熱凈（醋氨酚，acetaminophen）是藥店中常見的一種止痛藥，然而其在美國也是引發急性肝衰竭的頭號殺手，在肝臟中，退熱凈會轉化成為一種新的化合物，從而與名為半胱氨酸的氨基酸實現共價結合，這些共價結合事件會促進退熱凈的毒性作用，但目前研究人員並不清楚退熱凈在肝衰竭發生過程中扮演的關鍵角色。

圖片來源：Chan et al., Molecular & Cellular Proteomics 2018

這種化合物能夠損傷細胞中線粒體的活性，但其並不會直接與活性受影響的線粒體中的酶類直接結合，近日，一項刊登在國際雜誌Molecular & Cellular Proteomics上的研究報告中，來自新加坡國立大學的科學家們通過研究發現了分解產物影響肝臟中特殊蛋白質的新方法。

文章中，研究者James Chun Yip Chan及其同事檢測了谷胱甘肽化（glutathionylation）對退熱凈毒性作用的反應，谷胱甘肽化是一種針對半胱氨酸進行的翻譯後修飾過程。研究者表示，文章中他們報道了一種分離並且鑒定谷胱甘肽化蛋白質的心型蛋白質組學方法，並將其用於利用退熱凈治療的細胞中，結果發現，退熱凈的分解產物能夠促進谷胱甘肽化作用，這或許闡明了一種藥物誘發細胞損傷的新機制。

通常情況下，谷胱甘肽會被添加到半胱氨酸中保護其免於壓力條件下氧氣的損傷，而本文研究中，研究人員通過研究發現，退熱靜及其分解產物能夠以一種劑量依賴的方式來激活谷胱甘肽化，這種修飾會影響細胞中參與線粒體能量攝取和產生的蛋白質的功能，從而引發細胞代謝異常以及其它與退熱靜毒性相關的效應。

同時本文研究還解釋了高劑量情況下藥物的毒性作用，尤其是在沒有與藥物或其代謝產物直接結合的情況下利用退熱靜療法所造成的細胞損傷，相關研究結果或許還適用於解釋其它相似結構藥物的作用機制。

參考資料：

James Chun Yip Chan, Alex Cheow Khoon Soh, Dorinda Yan Qin Kioh, et al. Reactive Metabolite-induced Protein Glutathionylation: A Potentially Novel Mechanism Underlying Acetaminophen Hepatotoxicity, Molecular & Cellular Proteomics (2018). DOI: 10.1074/mcp.RA118.000875

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