嘉賓摘要—2018 下一代CAR＆TCR-T研討會

越來越多的臨床試驗結果證實了CAR-T細胞免疫治療的效力, 特別是血液病方面, 如白血病, 淋巴瘤。而在實體瘤的治療方面仍需要不斷努力。此外，新型的CAR-T技術也不斷湧現， 如雙特異CAR, 通用CAR等。臨床醫生和生物技術公司也在不斷積極推動CAR-T細胞免疫治療走向臨床應用。目前中國是世界上申請細胞治療臨床試驗僅次於美國的國家。

除了CAR-T, TCR-T, CAR-NK等新型細胞免疫治療也正在開發中。為此，生物谷舉辦《2018下一代CAR & TCR-T研討會研討會》， 邀請國內外知名的專家，學者，臨床醫生座談，推動細胞免疫治療技術的臨床應用及規範化治療。

會議時間：2018.11.23-2018.11.24

會議地點：上海康橋萬豪酒店 （上海市浦東新區 康新公路4499號）

嘉賓陣容：

王建祥 主任醫師

中國醫學科學院血液學研究所

主要從事白血病的基礎與臨床研究，建立完善了白血病臨床研究體系，開展了一系列臨床研究。探索出白血病的一系列預後因素，並進行危險度分層治療，並探索出有效的治療方案，顯著提高了急性白血病的近遠期療效，相關方案已被我國的相關診療指南和臨床路徑採用。牽頭制定了我國急性髓系白血病、急性淋巴細胞白血病和慢性髓性白血病的3部診療指南，通過巡講推廣，顯著提高了我國白血病治療的規範性。研發出具有自主知識產權的抗CD19、CD33等靶點嵌合性抗原受體T細胞（CAR-T），體內外可以有效地殺滅白血病細胞，申請了專利，完成技術成果轉讓，開始臨床試驗，已取得初步良好效果。在國際上率先發現證實AML1-ETO抑制靶基因轉錄，導致AML1-ETO白血病發生的機制，並開展靶向治療發現闡明Tie-2等為白血病幹細胞新的表面標誌，為清除白血病幹細胞提供了新的靶點。發現闡明一系列白血病治療靶點，開展靶向治療研究，為白血病療效的持續改進提供了有力實驗基礎。

演講題目：從單克隆抗體研發到白血病免疫治療

演講摘要：80年代初期我國的白血病診斷分型的準確率非常低，為解決這一困局，我所陳璋教授等研發製備出200餘種血研所（HI）系列單克隆抗體，其中63種獲得國際CD命名，包括CD19、CD33等。90年代至本世紀初期，我們研發出一些列基因工程抗體，包括CD19、CD20、CD33等及CD19-CD3、CD20-CD3雙抗和CD19-CD80融合蛋白，對白血病細胞具有免疫殺傷作用。在此基礎上，我們研發出CD19、CD33、CD22等一系列CAR-T，並開展了CD19註冊臨床臨床研究，治療難治複發急性B淋巴細胞白血病和淋巴瘤，總體反應率達到80%以上。

錢 程 教授

陸軍軍醫大學西南醫院生物治療中心

錢程，第三軍醫大學西南醫院生物治療中心主任，國家精準醫學生物治療國際聯合研究中心主任，科技部重點研發計劃首席科學家，中國醫藥質量管理協會精準生物治療專委會主任委員，重慶市抗癌協會生物治療專委會主任委員，重慶市「百人計劃」特聘專家，重慶市首批「科技創新」領軍人才和「百名學術學科」 領軍人才。曾在西班牙留學和工作 18 年，被西班牙 Navarra 大學聘為教授，並任腫瘤生物治療研究室主任。長期致力於癌症發生的分子機制及免疫細胞治療癌症的基礎和臨床應用研究，在腫瘤生物治療和幹細胞治療方面，做出了突出的成績。所獲得的研究成果在國際著名的Journal of Clinical Oncology、Gastroenterology、Hepatology等SCI期刊上發表論文150餘篇，總影響因子達1000, 他引5000餘次。獲得PCT國際發明專利10項。目前，其帶領的研究團隊，主要從事腫瘤CAR-T治療的基礎、轉化和臨床應用。

演講題目：新型CAR-T細胞治療白血病和實體瘤的臨床試驗研究

演講摘要：癌症的生物治療已成為繼手術、化療和放療後的第四類治療手段。癌症生物治療中的免疫細胞療法作為新型治療手段所取得的療效已受到人們的重視。嵌合性抗原受體（chimeric antigen receptor , CAR）T淋巴細胞（CAR-T細胞）是通過將外源性人工設計的CAR基因導入T細胞內進行基因修飾改造，以獲得表達CAR的T細胞。CAR-T細胞通過其表達的CAR能特異性地識別並殺傷腫瘤細胞。前期的臨床研究表明，特異性靶向CD19分子的CAR-T細胞能有效地治療B細胞性惡性腫瘤（表達有CD19分子），包括急性淋巴細胞白血病，慢性淋巴細胞白血病和淋巴瘤等血液系統腫瘤。因此，CAR-T細胞是腫瘤治療的一個突破性進展。本實驗室以白血病和實體瘤為模型，通過構建新型的CAR-T技術，系統的研究不同的CAR-T細胞對白血病和實體瘤治療效果、可能產生的副作用、CAR-T細胞在體內的分布以及建立臨床級慢病毒生產工藝和優化CAR-T細胞製備技術，以及CAR-T細胞治療白血病和實體腫瘤的臨床試驗研究。

李懿 研究員

中科院廣州生物醫藥與健康研究院

李懿，博士，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員，國家千人計劃特聘專家，廣東省領軍人才，呼吸病研究國家重點實驗室研究員，香雪生命科學研究中心總裁，廣東香雪精準醫療技術有限公司董事長。李懿在英國長期從事抗體和T 細胞受體的藥物研發，主要論文發表在Nature Biotechnology等，並獲得多項專利，先後多次獲邀到英國、德國、美國、愛爾蘭舉行講座。

李懿是較早研究定向分子進化的科學工作者，並率先將之應用於抗體結構與功能關係的研究。他開創性地將噬菌體展示技術應用於T細胞受體研究，發明了TCR的定向進化技術，並開發出了全球第一個人源高親和可溶性TCR，使TCR識別pHLA的親和性提高了100萬倍以上（Nature Biotechnology 2005），從而使TCR藥物在多個領域與治療性抗體的市場競爭成為可能，包括腫瘤、病毒和自身免疫病等。李懿作為國家千人計劃特聘專家被引進入中科院廣州生物醫藥與健康研究院，於2012 年全職回國，現在的研究團隊，主要在腫瘤、重大傳染病和自身免疫病等領域，開展多方位的基礎與應用免疫治療研究。

演講題目：《第三代TCR-T技術在中國的發展情況》

演講摘要：TCR 介導的T細胞過繼免疫治療可分為三個階段：第一代TCR-T是從自體T細胞群中分離出特定的識別某種抗原的T細胞寡克隆，體外擴增後回輸給病人，由於自體腫瘤抗原特異性T細胞數量極少，難以產業化。第二代TCR-T是分離識別某種抗原的T細胞單克隆，獲得野生型TCR基因序列，然後轉導至病人的T細胞。這種方法使TCR-T產業化成為可能，但是由於野生型TCR親和力低，導致殺傷腫瘤的效果有限。第三代TCR-T則是將獲得的野生型TCR進行親和力優化，轉導高親和性TCR到病人的T細胞。這種方法可以對抗腫瘤的免疫逃逸，提高其成藥性。

王全軍 研究員

軍事醫學研究院毒物藥物研究所

王全軍，研究員，博士生導師，軍事醫學研究院毒物藥物研究所國家北京藥物安全評價研究中心主任，主要從事毒理學與藥物非臨床安全性評價研究（GLP）。主持了國家「重大新葯創製」科技重大專項等15個國家及省部級課題，申請專利8項，發表文章90篇。帶領國家北京藥物安全評價研究中心通過了中國CFDA GLP檢查、美國FDA GLP 檢查、國際AAALAC認證檢查、中國環保部和農業部毒理GLP等檢查;服務企業300個合同項目；榮獲首屆「中國毒理學會優秀青年科技人才獎、第十五屆中國藥理學會青年藥理學工作者、葯明康德生命化學研究獎和中國實驗動物學會科學技術二等獎」等獎勵、2017年獲（2017年中國產學研合作創新成果獎優秀獎）《全血象恢復1類生物創新葯的產業化開發》。兼任國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心GLP檢查專家、國家食品藥品監督管理總局新葯審評專家、國家食品藥品監督管理總局醫療器械審評專家、中國人民解放軍總後勤部衛生部藥品評審專家、北京市葯監局新葯審評專家、國家農業部農藥毒理學實驗室資質檢查專家、環境保護部化學物質環境管理評審專家委員會評審專家、中國毒理學會青年委員會副主任委員兼秘書長、中國毒理學會藥物毒理與安全性評價專業委員會副主任委員兼秘書長、中國藥理學會藥物毒理專業委員會副主任委員和全軍藥學專業委員會葯化藥理專業委員會副主任委員等學術兼職。

演講題目：CART細胞治療產品非臨床評價研究

演講摘要：

1.CAR-T細胞治療產品簡介

2.細胞治療產品管理要求及相關指導原則

3.CAR-T細胞治療產品非臨床評價思路

4.國內外相關產品研發案例

5.CAR-T細胞治療產品非臨床評價小結

楊林 董事長

博生吉醫藥科技（蘇州）有限公司/博生吉安科細胞技術有限公司

楊林 董事長博生吉醫藥科技（蘇州）有限公司/博生吉安科細胞技術有限公司楊林博士現任蘇州大學唐仲英血液學研究中心特聘教授、博士生導師；美國MD安德森癌症研究中心淋巴瘤骨髓瘤系兼職教授。楊林博士是博生吉醫藥科技（蘇州）有限公司的創始人、董事長兼首席科學官；博生吉安科細胞技術有限公司董事長兼CEO。榮獲江蘇省雙創人才、江蘇省六大高峰人才、姑蘇創新創業領軍人才、蘇州工業園區科技領軍人才、南京「321」科技領軍人才、中國創新創業大賽二等獎、創響中國安徽賽區第一名、廬州產業創新團隊等多項榮譽稱號。在《Cancer Cell》、《Cancer Research》、《Oncogene》、《JBC》、《Cancer Science》等學術雜誌發表論文70餘篇。主持國家自然科學基金、江蘇省科技支撐、山東省重大專項、科技部重大專項子課題、美國NIH SPORE子課題等項目。楊林博士主要從事CAR-T細胞、CAR-NK細胞的腫瘤免疫治療，在CAR-T細胞技術產業化、臨床試驗等方面取得了較好的成績，其中有數項臨床試驗為國際首例，並取得良好療效。所創辦的博生吉公司榮獲國家級高新技術企業稱號，是中國最早開展CAR-T技術研發的企業之一，建立了較好的行業地位。楊林博士領導的博生吉安科細胞技術有限公司致力於CAR-T療法的產業化，向CFDA提交的「靶向CD19自抗原受體嵌合體T細胞輸注劑」獲得正式受理。

演講題目：CAR-T細胞治療實體腫瘤的前景展望

演講摘要：CAR-T細胞治療技術在特定類型的血液腫瘤上獲得了成功，推動著這一技術向實體腫瘤領域的探索。然而，由於存在腫瘤微環境的巨大障礙，如何實現CAR-T細胞的歸巢、如何打破免疫耐受等，就成為了CAR-T細胞技術在實體腫瘤治療上取得突破的關鍵。此外，由於CAR-T技術靶向的腫瘤相關抗原存在on target、off tissue的風險，篩選到合適的治療靶點也成為實體瘤治療成功的前提。楊林博士將總結目前最新的國際技術進展，結合自身在實體瘤領域探索的經驗，為CAR-T細胞治療技術在實體腫瘤的發展提供新思路。

童春容 教授

北京博仁醫院

中國醫藥生物技術協會醫藥生物技術臨床專業委員會常委，中國抗癌協會生物治療專業委員會常委，中國醫師協會檢驗醫師分會血液腫瘤專業委員會副主任委員，中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會委員，中華骨髓庫專家委員會委員，衛生部「臨床人體成體細胞研究、體外製備技術管理專家委員會委員」、《中國腫瘤生物治療雜誌》編委，中華醫學會血液學分會實驗血液學組成員。曾任第八屆國家藥典委員會委員，國家藥品監督管理局藥品評審專家,《中華血液雜誌》編委。1997年參與籌建了北京大學人民醫院細胞治療中心及北京市臍帶血幹細胞庫。2006 年籌建了北京道培醫院血液病特殊檢驗中心及免疫治療科，擅長將多種檢驗技術用於臨床整合診斷及治療。2012年參與籌建了河北燕達醫院陸道培血液腫瘤中心，現更名為河北燕達陸道培醫院，主管血液科、免疫治療科、檢驗科。

演講題目：CART治療血液腫瘤的臨床結果及經驗分享

韓為東 教授

解放軍總醫院

韓為東，男，48歲，臨床醫學博士，教授，臨床腫瘤學博士研究生導師,首都科技創新領軍人才。解放軍總醫院分子免疫學研究室主任。2012年創建了解放軍總醫院首個生物治療轉化醫學病區，國內率先建立了「前店後廠」的轉化醫學模式，擔任首任主任。主要從事腫瘤治療抵抗機制與臨床研究,幹細胞與組織再生基礎與臨床研究。先後承擔科技部重大專項1項，973課題2項、863項目3項、國家自然基金重點項目1項，面上項目6項，北京市生物技術前沿項目1項，獲得企業投資3項，4項臨床治療技術企業轉讓。國家發明專利15項。主編專著3部。近5年以第一作者或通訊作者發表SCI論文130餘篇，累計影響因子550餘分。參與獲得省部級二等獎以上4項。2015年，成立了中國研究型醫院生物治療學專業委員會（二級學會），並擔任首屆主任委員。

演講題目：提高CART治療B系惡性腫瘤療效的實踐與思考

陳 虎 教授

解放軍第307醫院

從事造血幹細胞移植的臨床及實驗研究20餘年。曾赴法國攻讀血細胞及分子生物學博士，並進行骨髓移植的臨床研究。專攻白血病、再障等疾病的造血幹細胞移植，腫瘤的免疫治療。帶領全科成功地開展了1000餘例各類造血幹細胞移植，在該領域達到了全國領先水平。參加上海「6.25」核事故等多次事故的診治工作，1999年被總後勤部命名為「軍中名醫」。 獲軍隊科技進步二等獎成果3項，承擔國家863課題及省、部級科研課題10項，近五年發表論文60餘篇，著書6部。陳虎，教授，解放軍307醫院CTC細胞免疫治療中心主任，全軍造血幹細胞移植中心主任、軍事醫學科學院細胞與基因研究治療中心副主任、全軍放射病治療研究中心副主任。中華器官移植學會委員、北京血液學專業委員會副主任委員、中國醫學生物技術協會血液專業委員會委員、幹細胞與再生醫學學會委員、中華醫學會北京分會秘書、第三軍醫大學客座教授、《白血病淋巴瘤雜誌》及《幹細胞與再生醫學》雜誌編委、北京市第三屆職業病診斷鑒定委員會委員和專家庫成員。 獲軍隊科技進步三等獎以上成果5項，承擔國家及軍隊科研課題10項，近五年發表論文60餘篇，著書6部。

梁愛斌 副院長

上海同濟醫院

梁愛斌，教授，上海同濟醫院血液科主任，博士生導師；現任中華醫學會上海分會血液學專業組委員，上海市血液疾病質量控制專家組成員和同濟大學血液疾病質量監控專家組組長；近年開展了對白血病的CAR-T細胞治療的臨床研究。擅長難治性血液系統腫瘤如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生異常綜合症及各類貧血、血小板減少、白細胞減少、骨髓增殖性疾病等診斷及治療，具有豐富的臨床經驗，尤其在急性白血病的診治領域有較深造詣，患者療效達國內領先水平。自2000年起開展多項有關難治性血液系統腫瘤診治的臨床新項目， 已形成顯著的臨床特色，獲得省部級醫療成果獎2項。

研究方向：

1. 血液腫瘤的免疫靶向治療

2. 血液腫瘤幹細胞的DNA損傷機制

科研業績：

國家自然科學基金6項和科技部中美重大合作項目1項，參與國家高科技專題「863」項目1項和國家重大基礎課題「973」項目2項，同時還獲得上海市科委自然科學基金重點項目、上海市衛生局科技發展基金重點項目等多項。迄今共獲得省部級科研成果獎5項及其他多項榮譽稱號，迄今發表論文200餘篇，近五年發表SCI論文30餘篇（其中通訊及第一作者論文21篇，累積影響因子103.822，單篇最高影響因子28.71），部分論文發表在《Cell》、《Leukemia》、《Cancer Research》、《Haematologica》和《Journal of Hematology and Oncology》等著名期刊，參編血液學著作2部，申請國家專利6項。

承擔科研項目:

1.TLR4通路介導的內皮細胞激活促進CART治療相關嚴重CRS的發生。 2018

宋曉東 副總經理

上海恆潤達生生物科技有限公司

宋曉東博士現任上海恆潤達生生物科技有限公司副總經理，負責公司研發，臨床，專利，註冊，生產，質量，業務拓展，項目管理等部門的工作。宋博士目前正帶領團隊在國內，美國，歐洲和中東地區積極準備CAR-T臨床試驗的啟動工作，為把自主研發的CAR-T推向世界和促進一帶一路的技術合作做出應有的貢獻。

在加入上海恆潤達生之前，宋博士曾任美國強生公司全球法規註冊事務部總監並在強生工作5年。他是強生亞太地區藥品生產領導團隊的成員之一。宋博士負責監督和支持強生公司在中國以及亞太地區有關藥物研發，藥品生產和註冊申報中的業務。宋博士也曾擔任過RDPAC藥學理事會主席。 他一直積极參加與中國藥品監管和法規註冊相關的活動，並與國家藥品監督管理局以及各行業協會合作共同促進中國醫藥行業法規的健全和發展。

在加入強生公司之前，宋博士曾在美國輝瑞製藥公司工作15年。他曾在輝瑞公司全球藥物研發中心，全球藥品生產總部和全球仿製葯調查部門任職。宋博士曾擔任輝瑞全球仿製輝瑞藥品的專利侵權調查以及質量評價工作部門的負責人。他還創立了輝瑞製藥公司輔料化學協會並擔任首屆主席，領導與輔料相關的研究和調查，並解決藥物在研發和生產階段由於藥物和輔料相互作用帶來的挑戰。宋博士也曾是輝瑞全球藥物研發中心新藥劑型研發團隊的主要成員。

在加入輝瑞公司之前，宋博士在美國康涅狄格州的奧林公司接受生物化學博士後訓練。他於1996年在美國路易斯安娜大學獲得藥物化學博士學位，於1990年在中國科學技術大學獲得分析化學碩士學位，於1987年在浙江工業大學獲得分析化學學士學位。

演講題目：CAR-T美國註冊臨床申報的藥學技術要求

Avery Posey Principle Investigator

University of Pennsylvania Perelman School of Medicine

Instructor & Director of Posey Laboratory April 2016 – Present

Department of Pathology and Laboratory Medicine

University of Pennsylvania, Philadelphia, PA

Research Area: Investigation of glycosylation-specific chimeric antigen receptors for translation into human clinical studies and development of canine-specific CAR-T cells for veterinary clinical studies.

? Anti-Tn-MUC1 (5E5) CAR optimized preclinically and prepared for phase I clinical trial in 2018

? Developed novel glycan hapten and glycoepitope-specific chimeric antigen receptors for the treatment of glioma, prostate cancer, and breast cancer.

? Developed mutant signaling CAR-T cells with enhanced in vivo persistence.

? Treated lymphoma patient canines with CAR-T cells and documented antigen escape, establishing a replicative model of human CAR-T cell treatment.

Postdoctoral Fellow April 2011 – March 2016

Department of Pathology and Laboratory Medicine

University of Pennsylvania, Philadelphia, PA

Advisor: Carl H. June

Research Area: Development and characterization of chimeric antigen receptors for in vivo detection and elimination of tumor cells

? Designed a chimeric antigen receptor against the Tn-antigen of MUC1, a glycoepitope only exposed in malignant cells, using the scFv of the 5E5 mAb and evaluated in vitro and in vivo function of redirected 5E5CAR T cells against multiple tumor targets. This CAR will be tested clinically in 2016.

? Designed a novel scFv and chimeric antigen receptor against SSEA-4, an embryonic antigen also found in multiple cancers, and evaluated the function of the SSEA4CAR T cells in vitro and in vivo. I found that this CAR is detrimental clinically as it targets vascular endothelial cells.

? Constructed chimeric antigen receptors using the intracellular signaling domain of CD2 and compared the cytotoxicity, signaling, and in vivo persistence of CD2-based receptors to CD28- and CD137-based receptors.

? Performed mutagenesis of the CD28 and ICOS signaling domains within chimeric antigen receptors and evaluated the signaling, cytokine secretion, anti-tumor efficacy of these CAR cells in vitro, as well as identified the signaling mutants that perform better and persisted longer in vivo than native signaling CAR constructs.

? Studied the dynamics of CAR aggregation through the creation of monomer CAR molecules, and evaluated the function of monomer CAR T cells in vitro. The monomer CAR T cells demonstrated improved safety in vitro.

? Characterized the calcium flux, proximal and distal signaling, and differential gene expression of T cells redirected with chimeric antigen receptors containing the 4-1BB or CD28 costimulation domains via lentiviral transduction or RNA electroporation.

? Managed graduate and undergraduate student scientific development and supervised project progress.

Selected Publications:

As the first author:

Posey AD Jr, Clausen H, June CH. Distinguishing Truncated and Normal MUC1 Glycoform Targeting from Tn-MUC1-Specific CAR T Cells: Specificity Is the Key to Safety.Immunity.2016Nov15;45(5):947-948.doi: 10.1016/j.immuni.2016.10.015.

(IF 19.734)

Posey AD Jr, Schwab RD, Boesteanu AC, Steentoft C, Mandel U, Engels B, Stone JD, Madsen TD, Schreiber K, Haines KM, Cogdill AP, Chen TJ, Song D, Scholler J, Kranz DM, Feldman MD, Young R, Keith B, Schreiber H, Clausen H, Johnson LA, June CH. Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma. Immunity. 2016 Jun 21;44(6):1444-54. doi: 10.1016/j.immuni.2016.05.014. (IF 19.734)

Others:

Migliorini D, Dietrich PY, Stupp R, Linette GP, Posey AD Jr, June CH.CAR T-Cell Therapies in Glioblastoma: A First Look. Clin Cancer Res. 2018 Feb 1;24(3):535-540. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2871. Epub 2017 Nov 20. (IF 10.199)

Wing A, Fajardo CA, Posey AD Jr, Shaw C, Da T, Young RM, Alemany R, June CH, Guedan S. Improving CART-Cell Therapy of Solid Tumors with Oncolytic Virus-Driven Production of a Bispecific T-cell Engager. Cancer Immunol Res. 2018 May;6(5):605-616. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0314. Epub 2018 Mar 27. (IF 9.188)

Tchou J, Zhao Y, Levine BL, Zhang PJ, Davis MM, Melenhorst JJ, Kulikovskaya I, Brennan AL, Liu X, Lacey SF, Posey AD Jr, Williams AD, So A, Conejo-Garcia JR, Plesa G, Young RM, McGettigan S, Campbell J, Pierce RH, Matro JM, DeMichele AM, Clark AS, Cooper LJ, Schuchter LM, Vonderheide RH, June CH. Safety and Efficacy of Intratumoral Injections of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells in Metastatic Breast Cancer. Cancer Immunol Res. 2017 Dec;5(12):1152-1161. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0189. Epub 2017 Nov 6. (IF 9.188)

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何春幸

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