ZIKA病毒NS2B-NS3蛋白酶與多肽抑製劑共結晶的結構解析研究

導 讀

寨卡病毒NS2B-NS3蛋白酶病毒複製中起重要作用，其可通過將病毒翻譯產生的多蛋白加工成單個蛋白質。基於這一特性，NS2B-NS3被認為是理想的抗病毒藥物靶標。近期，新加坡的南洋理工大學李孔謙醫學院在「AntiviralResearch」上發表了有關於unlinked ZIKV protease (bZiPro)的三種高解析度共晶結構。這些結構可以幫助人們跟好的理解較大的擬肽抑製劑如何與bZiPro相互作用，並有助於擬肽抑製劑設計研發。

研究背景

寨卡病毒NS2B-NS3蛋白酶病毒複製中起重要作用，其可通過將病毒翻譯產生的多蛋白加工成單個蛋白質。基於這一特性，NS2B-NS3被認為是理想的抗病毒藥物靶標。

現階段已經有相關的bZiPro與小分子抑製劑和二肽衍生物的共結晶結構（Lei等人，2016; Li等人，2017,2018）報道。 這些抑製劑對於其他黃病毒如WNV和DENV也是有效的。 因此，ZIKV NS3蛋白酶與不同抑製劑的結構特徵可以幫助研發廣譜的黃病毒NS3蛋白酶抑製劑。

本篇文章中，作者展示了三種與ZIKV（bZiPro）相關的共結晶結構。 這些結構可以幫助人們跟好的理解較大的擬肽抑製劑如何與bZiPro相互作用，並有助於擬肽抑製劑設計研發。

研究結果速覽

為了探索底物/抑製劑與NS3蛋白酶S1-S4口袋的結合，本文展示了ZIKV NS2B-NS3蛋白酶與三種擬肽抑製劑複合物的晶體結構。總的來說，底物或者抑製劑的加入並不會顯著的影響NS3蛋白酶的構象變化。在這三種化合物中，抑製劑3對bZiPro具有最強的抑制力。其P4的4-胍基甲基-苯乙醯基基團起了重要的作用。

Fig 1：關於bZiPro的蛋白酶抑制試驗

(A)Compound 1: Phenylacetyl-Lys-Lys-Arg-Gly-Gly-NH2

(B) Compound 2: 4-guanidinomethyl-phenylacetyl-Lys-Lys-Arg-NH2

(C) Compound 3: 4-guanidinomethyl-phenylacetyl-Arg-Arg-Arg-4-amidinobenzylamide.

(D) Compound 1B: hydrolysis product of compound 1

(E) Compound 2B: hydrolysis product of compound

Fig2:bZiPro與化合物之間的相互作用

結語

在基於結構的藥物研究中，用各種化合物來表徵其相關的靶蛋白的活性位點對於進一步優化藥物結構是十分重要的。 這篇文章，證明了P1"基團可以改善這些擬肽類抑製劑的效力， 此外，摻入較大的疏水性P4基團，例如聯苯基乙醯基殘基，可以改善該類抑製劑的細胞滲透性。

附文獻信息

Title：Structures of Zika virus NS2B-NS3 protease in complex with peptidomimetic inhibitors

Highlights：

（1）Crystal structures of unlinked ZIKV protease (bZiPro) with three peptide inhibitors were determined at high resolution.

（2）The inhibitor 3 is the longest peptidic inhibitor co-crystallised with flaviviral protease.

（3）The susceptibility of the inhibitor for cleavage between P1 and P1′ affects the inhibition efficiency of the compound.

（4）The structural characterization of S4-S1 and -S1′ pockets reported here is useful for antivirals against ZIKV.

DOI：10.1016/j.antiviral.2018.10.006

本期編輯：小蘇

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