國內團隊創新藥物100%清除多種小鼠腫瘤，無需尋找特異性靶點

https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.09.050

10月5日，《柳葉刀》子刊Ebiomedicine發表了這一篇題為「In situ administration of cytokine combinations induces tumor regression in mice」的創新文章。Mianyi Bioteh的研究人員用該療法對既往免疫療法低應答甚至無應答的幾個腫瘤模型進行治療，同樣取得了100%的腫瘤清除率。此外，研究者還探索性測試了該療法在大動物自然發生腫瘤病例的治療效果，結果顯示療效優異。

這種新的免疫療法在動物中展示出了驚人的治癒潛力，為治療腫瘤提供了新的思路和參考。

100%清除模型晚期大腫瘤

研究者在小鼠模型中通過基因改造的腫瘤細胞，使得細胞因子可以在腫瘤局部表達。篩選了多種細胞因子組合以後，發現某些特定的組合能夠發揮最佳的抗腫瘤作用，100%的清除已經成形的皮下腫瘤。即便是對於在小鼠上具有極高惡性度的黑色素瘤模型，其長到較大尺寸後，通過局部應用細胞因子也能夠完全清除病灶。值得一提的是，這種程度的腫瘤在以往研究中通常被認為是無法治癒的。

激發全身性免疫反應

研究結果顯示，該療法在清除原位腫瘤的同時，所激發的抗腫瘤免疫應答，能夠對遠端未處理的腫瘤也產生一定的抑制和清除作用；同時也能讓所有實驗組動物產生免疫保護，有效應對同類腫瘤的二次攻擊。展示出一種類似腫瘤疫苗的效果。

副作用輕微

細胞因子應用於腫瘤已有多年的研究，但是一直未能獲得突破。全身給葯時較大的副作用也限制了其臨床使用。通過局部用藥，可以最大限度的提高療效，減輕副作用。由於每種細胞因子會作用於多種細胞，發揮不同的功能，因此使用細胞因子組合所能獲得的效果很難預測。此研究中的細胞因子通過協同作用發揮了極強的抗腫瘤作用。相對於之前的單獨使用，該療法在降低用藥劑量的同時大幅度提高了療效，從而突破了限制細胞因子療法臨床應用的主要瓶頸。並且從研究數據來看，相較於其他的免疫療法，該療法自身免疫性副作用更低，主要局限在腫瘤局部。

可能解決腫瘤異質性

腫瘤異質性是腫瘤難對付的重要特徵之一。腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預後等各方面產生差異。對於這個問題，研究者認為，理論上此療法的主要作用靶點在免疫系統，因此不受腫瘤類型的限制，不需要尋找腫瘤特異性的靶點。研究證明確實如此，在小鼠上測試的多種不同的腫瘤模型中，瘤內注射的細胞因子都誘導了腫瘤的完全消退。儘管不同腫瘤的突變基因和腫瘤內浸潤淋巴細胞都差異巨大，注射的藥物均能夠有效的發揮抗腫瘤作用。這一點對於應對腫瘤異質性有著重要的意義。

對自發腫瘤，效果也很優異

作為一種研究工具，小鼠腫瘤模型可能會被認為人工化痕迹過重，和人類腫瘤有比較大的差距。犬作為一種大動物，其免疫系統以及腫瘤的發生過程都和人更加接近。此項研究把這種療法在犬自發的晚期惡性腫瘤上進行初步測試時，仍然顯示出了優異的療效，誘導了腫瘤的消退，證明了這種新的免疫療法在自然發生的腫瘤中的治療潛力。

有望快速應用於臨床

文章最後提到，幸運的是，此研究中的主要藥物成分在臨床上已有多年的應用經驗，從而有望快速為患者提供一種相對廉價的腫瘤免疫療法。

研究者認為，考慮到在小鼠和犬中的腫瘤/體重比通常遠大於人體，而且人類具有更強大的獲得性免疫系統，此療法通過刺激免疫系統發揮抗腫瘤作用，有理由相信它在人體的各種實體腫瘤中都能獲得理想的療效。作為蛋白類產品，該療法具有較大的研發空間，研究者所在機構正在對此療法進行進一步的改良，以獲得更方便於臨床應用的藥物。

更多優秀藥物值得期待

文章顯示，此研究由國內研究者在國內獨立完成，具有完全自主的知識產權。作為一種在原有研究基礎上的突破，該療法優異的臨床前療效已經處在了腫瘤免疫治療這一最熱門領域的國際最前端，填補了國內first-in-class藥物開發的空白。該成果的出現，展示了我國具備世界先進水平的生物醫藥研發能力。同時也讓我們對我國蓬勃發展的生物醫藥行業充滿期待。期待更多突破性的藥物在這裡被發現。

參考文獻

Jinyu Zhang, et al. In situ administration of cytokine combinations induces tumor regression in mice. Ebiomedicine, 2018. Https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.09.050.

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