HER2陽性的胃癌/胃食管結合部癌：雙靶治療可否獲益？

作者丨JADE SNOW

來源丨醫學界腫瘤頻道

2012年，FDA批准了帕妥珠單抗與曲妥珠單抗和多西他賽聯合使用用於未接受抗HER2治療或化療的HER2陽性轉移性乳腺癌的治療；而2017年FDA修訂帕妥珠單抗說明書適應症，批准帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗+化療用於手術後高複發風險的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

研究發現對於HER2陽性乳腺癌患者，與接受曲妥珠單抗+化療者相比，接受雙靶向葯+化療的患者的生存期延長了15.7個月（中位總生存期56.5個月 vs 40.8個月），更會降低19%的浸潤性乳腺癌複發風險^[1]。至此，正式迎來HER2陽性乳腺癌的雙靶向治療的新時代。

新時代的誕生也同時帶來了新的問題，既然HER2陽性乳腺癌可以從雙靶治療獲得更好的收益，那麼同樣是HER2陽性表達的胃癌/胃食管結合部癌呢？是不是也可以從雙靶治療中獲益？9月11日，《LANCET ONCOLOGY》在線發表JACOB 3期臨床研究的終極數據分析結果：HER2陽性的胃癌/胃食管結合部癌並不能從雙靶向治療中獲得更好的收益^[2]！

HER2陽性的胃癌/胃食管結合部癌：

雙靶向治療不能改善生存和生活質量

帕妥珠單抗是第一個被稱作「HER二聚化抑製劑」的單克隆抗體，通過結合HER2，阻滯了HER2與其它HER受體（以HER3為主）的雜二聚，從而減緩腫瘤的生長。帕妥珠單抗只是減緩腫瘤生長，殺傷腫瘤細胞能力有限，而利用兩種抗體（帕妥珠單抗+曲妥珠單抗）建立一個更加完整的癌細胞生長阻滯信號通道，或可降低治療耐葯的發生。

基礎理論是美好的，應用於乳腺癌的現實更是美好的，然而應用於人體另一個重要器官——胃/胃食管結合部卻是一條行不通的道路，JACOB研究用實踐數據推翻了基礎理論。

JACOB研究是一項3期大型的雙盲隨機臨床試驗，招募來自30個國家197家醫療機構的780位符合試驗標準的HER2陽性的胃癌/胃食管結合部癌患者，隨機分為2組，試驗組給予「帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療」治療即「雙靶向治療組」，對照組給予「安慰劑+曲妥珠單抗+化療」治療即「單靶向治療組」，中位隨訪時間分別為24.4個月和25個月。獲得結果見下表：

從最終數據來看，雖然雙靶向治療獲得生存期及反應率都高於單靶向治療，但優勢並不顯著，僅僅能夠延長3.3個月的總生存期，與應用於乳腺癌可以延長15.7個月總生存期的豪華獲益相比，可以說應用於胃癌/胃食管結合部癌的獲益相當的貧瘠，那麼既然不能獲得豪華收益，是否能夠獲得更好的生存質量呢？不幸的是，答案同樣是否定的。

兩組患者的藥物相關不良反應率均為99%，然而嚴重不良反應率卻分別為45%和39%，3-5級不良反應率分別為80%和73%，3級腹瀉發生率分別為13%和6%。可見，兩種治療方法的所獲收益雖然相似，但雙靶向治療的不良反應發生率卻遠遠高於單靶向治療。雙靶向治療可謂是吃力費錢卻並不討好。

為何同樣是HER2表達陽性，不同的癌變器官獲得了不同的臨床收益？一部分學者認為，胃/胃食管結合部的HER2信號通路與乳腺是有差異的，但具體差異尚需進一步的探索研究。目前有其他HER2靶向葯如拉帕替尼、TDM1一線應用於HER2陽性胃癌/胃食管結合部癌的臨床研究正在進行中，雖未到達試驗終點，但從目前的數據來看，同樣未見顯著收益。

當前胃癌/胃食管結合部癌靶向治療推薦

迄今為止，關於胃癌/胃食管結合部癌的靶向治療推薦如下：

1.曲妥珠單抗：與卡培他濱或5-氟尿嘧啶(5-FU)和順鉑聯用於一線治療HER2陽性表達的轉移性腺癌（1類推薦）；或與其他化療方案聯用於HER2陽性表達的轉移性腺癌（2B類推薦）。

初始負荷劑量為8mg/kg，靜脈滴注時間為90分鐘；維持劑量為一次6mg/kg，靜脈滴注時間為30-90分鐘，每3周1次。

或初始負荷劑量為6mg/kg，靜脈滴注時間為90分鐘；維持劑量為一次4mg/kg，靜脈滴注時間為30分鐘，每2周1次。

2.雷莫蘆單抗：單用或與紫杉醇聯用於二線治療轉移性或晚期胃腺癌/胃食管結合部腺癌。（1類推薦）。

與紫杉醇聯用時，應於使用紫杉醇前使用本葯，靜脈滴注，一次8mg/kg，滴注時間為1小時，d1、d15；同時，紫杉醇 80 mg/m2，d1、d8、d15，每28天1療程。

單用時，一次8mg/kg，滴注時間為1小時，每2周1療程。

3.帕姆單抗：二線治療高危衛星不穩定型（MSI-H）或錯配修復基因缺陷型（dMMR）胃癌/胃食管結合部癌;三線治療PD-L1陽性胃癌/胃食管結合部癌。(2A類推薦)

靜脈滴注，一次200mg，靜滴30分鐘，每21天1次^[3,4]。

4.阿帕替尼：用於先前至少接受過2種全身化療後疾病進展或複發的晚期胃腺癌/胃食管結合部腺癌。

口服給葯，一次850mg，一日一次，持續用藥直至疾病進展或出現不可耐受的毒性^[5]。

參考文獻

1.Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer.N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2):122-131.

2.Tabernero J,Hoff PM,Shen L,Ohtsu A,Shah MA,Cheng K,Song C,Wu H,Eng-Wong J,Kim K,Kang YK.Pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (JACOB): final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 study.Lancet Oncol.2018.9.11.

3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Gastric Cancer（2018.V2）

4.NCCN clinical practice guidelines in Oncology:Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers（2018.V2）

5.秦叔逵, 李 進.阿帕替尼治療胃癌的臨床應用專家共識[J].臨床腫瘤學雜誌 2015,20(9):841-847.

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