意外！Science：人到中年，超一半食道細胞攜帶基因突變

生物探索

編者按

「平均而言，在人20多歲時的食道組織中，每個健康細胞攜帶至少幾百個突變，隨著年齡的增長，這一突變值會增加至超2000個！」——這是發表《Science》期刊上一篇文章的最新結論，它揭示了一個「隱藏的世界」。

圖片來源：Wellcome Sanger Institute, Genome Research Ltd

這一研究由Wellcome Sanger研究所和劍橋大學MRC癌症研究中心的科學家們完成，他們發現：當步入中年，健康人超一半的食道組織都已被攜帶致癌基因突變的細胞所佔據！也就是說，與癌症相關的基因突變在正常組織中廣泛存在。

科學家們在正常的食道組織中發現一組密集的突變細胞群，而且它們攜帶的突變基因在之前都被認為與食道癌有關。他們揭示了在整個生命過程中體細胞突變發生的趨勢，而結局只有「適者生存」（only the fittest mutations survive）——突變細胞佔據主要組成。

DOI: 10.1126/science.aau3879

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突變數遠超預期

基因突變發生於細胞分裂的時候。隨著年齡的增長，細胞分裂次數變多，突變也隨之累積。這些發生在正常組織中的突變，被稱為「體細胞突變」（somatic mutations），也是理解癌症以及可能引發衰老的第一步。但是限於技術，這些突變仍屬於未知領域。

在這項新研究中，科學家們招募了9名參與者（年齡範圍在20 - 75歲），使用靶向和全基因組測序技術，繪製了他們正常食道組織突變細胞的圖譜。這些食道組織被認為是健康的，因為參與者沒有已知的食道癌病史，也沒有服用與食道有關的藥物。

團隊負責人、來自Wellcome Sanger研究所和MRC癌症研究中心的Phil Jones教授表示：「在顯微鏡下，來自於健康個體（沒有癌症跡象）的食道組織看起來完全正常。但是，細緻到遺傳層面，我們發現健康的食道充滿了突變。」

研究人員發現，在幾乎所有食道癌中都存在的一種突變基因——TP53，已經在5-10%的正常細胞中發生了突變。這表明，癌症的發生來源於這一小部分突變細胞。

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正常細胞中突變率更高

相比於正常細胞，中年人可能攜帶更多的突變細胞。這項研究首次揭示，20多歲時，人的每一個健康食道細胞平均至少攜帶幾百個突變，而且，這一突變數會在以後的生活中增加至超2000個。

更意外的是，人至中年，控制基因分裂的NOTCH1基因被發現幾乎在一半的食道細胞中都出現了突變。相比於癌變細胞，該基因在正常組織中的突變頻率多出幾倍。

這意味著，研究人員需要重新考慮一些癌症基因在正常組織測序中的作用。Phil Jones團隊推測，NOTCH1基因突變甚至於可能是保護細胞免於癌症發生的關鍵。

隨著年齡增長，體細胞突變變化的趨勢（圖片來源：Wellcome Sanger研究所）

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治療的重新思考

癌症的發生是「小概率事件」，歸根結底源於基因突變。文章一作、來自Wellcome Sanger研究所的Jo Fowler博士表示：「多年來，我們一直對癌症基因組進行測序，並尋找在患者之間普遍發生的突變基因。我們認為，常見的突變是驅動癌變的關鍵。然而現在，我們以正常組織為模板，發現一個通常與食道癌相關的基因NOTCH1在正常細胞中的突變頻率遠超癌變細胞。」

這一發現具有重要的意義，提供了對在正常組織中調控細胞行為的關鍵基因的新見解，同時也為一些食道癌研究提供了新的線索。

英國癌症研究中心的首席科學家Karen Vousden教授認為，作為癌症研究人員，我們不能低估研究健康組織的重要性。這項研究讓我們更接近於在正常組織中尋找線索，幫助我們識別出患病風險更高的個體。

「這項研究表明，一些與癌症有關的基因變化在正常細胞中驚人地大量存在。要完全理解這些新發現的含義，我們還有很長的路要走，但我們希望這樣的研究有一天能有助於開發有針對性的診斷檢測。特別是食道癌難以治療，所以在儘可能早的階段發現這種疾病的跡象可能會對患者產生巨大的影響。」Karen Vousden教授預期道。

責編：悠然

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參考資料：1）Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age

2）Mutant cells colonise our tissues over our lifetime

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