「話腫瘤」免疫治療能治癒腫瘤？是不是大忽悠？關於免疫和腫瘤那些事

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免疫治療（PD-1/PD-L1）能治癒腫瘤？是不是大忽悠？關於免疫和腫瘤那些事值得我們知道

指導專家：廣州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤中心副主任 黃學武教授

文/駱嘉俊 通訊員/陳壯忠

導 語

2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予兩位免疫學家：美國的詹姆斯·艾利森（James P。 Allison）與日本的本庶佑（Tasuku Honjo） ，以表彰他們「發現負性免疫調節治療癌症的療法方面的貢獻」。免疫治療被稱為21世紀最有可能治癒癌症的手段，究竟是啥？

下面大家來了解一下。

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腫瘤免疫療法迎來腫瘤治療的新時代，臨床研究表明免疫療法在晚期腫瘤治療中效果顯著，讓很多晚期癌症患者延長生存時間和提高生存質量、甚至最終痊癒。隨著PD-1抑製劑納武單抗在我國上市及2018年諾貝爾生理學或醫學獎頒給了在腫瘤免疫領域做出巨大貢獻的美國科學家詹姆斯·艾利森與日本科學家本庶佑，腫瘤免疫治療離我們越來越近。

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免疫治療的原理

我們的免疫細胞（T細胞、B細胞）非常擅長攻擊外來入侵物和叛變的腫瘤細胞，但是，為什麼在遇到某些腫瘤細胞時缺不能起效呢？實際上，其作用依賴於樹突狀細胞識別與收集腫瘤細胞的信息，然後傳遞給免疫細胞，然後免疫細胞根據這些信息去殺滅相關的癌細胞。但是癌細胞非常狡猾，偽裝自己使樹突狀細胞不能識別；即使是被識別了，在免疫細胞將要起作用的時候，腫瘤細胞還能發送其它信息以迷惑免疫細胞以矇混過關。這中間就不得不說PD-1/PD-L1通路了，其功能是為了防止免疫細胞誤傷正常細胞。腫瘤細胞表面表達PD-L1，可與T細胞表面的PD-1結合，傳遞一個錯誤的信息。相當於披著羊皮的狼混在羊群中，牧羊人不容易發現並趕走它。

而免疫治療則是阻止PD-1與PD-L1，使這些錯誤信息不能干擾免疫細胞而增強免疫效應。相當於把羊皮拿走，那麼，狼在羊群中就更容易被發現並清除掉。

圖1 免疫治療機理

圖2 細胞免疫受到抑制

圖3 阻斷PD-1/PD-L1結合以促進免疫效應

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免疫治療的適用範圍、療效

PD-1/PD-L1通路是上世紀90年代被發現的。通過近20年的研究，PD-1/PD-L1單克隆抗體在腫瘤免疫治療中療效顯著、副作用小等優勢逐漸被發現，各種研究方興未艾。

2018年6月15日，中國國家藥品監督管理局正式批准了納武單抗用於治療不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者，開啟了中國免疫治療的新紀元。

其實PD-1抑製劑在國外已先後被批准用於晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、尿路上皮癌、結直腸癌、肝細胞癌、霍奇金淋巴瘤和頭頸鱗癌等的治療。國內何時上市？值得我們期待。

那麼，這個目前被批准上市的納武單抗療效如何呢？在CheckMate057和CheckMate017及以中國人群為主的CheckMate078國際III期研究中，對比其化療，歐狄沃在包括客觀緩解率、中位緩解持續時間、生存期等都有明顯改善，副作用特別是嚴重的副作用也較化療組少。總的來說，歐狄沃在各方面都表現得更加出色。而且，在老年（＞70歲）患者、腦轉移患者中，納武單抗療效與總人群一致，在肝轉移患者中雖預後不如總人群，但依然優於化療，甚至在吸煙患者中，其療效更優。

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免疫治療也有不良反應

免疫治療的不良反應主要是由於免疫激活而引起相應器官的相關癥狀。主要常見的有免疫相關的肺炎、肝炎、結腸炎、腎損傷、腹瀉、皮疹、皮膚瘙癢、甲減和甲亢、關節疼痛、神經相關不良反應等。

根據相關研究，其不良反應的發生時間也不盡相同。如皮膚不良反應發生的中位時間為6.2周，胃腸道不良反應則為4.9周，內分泌相關不良反應為12.2周，肝臟不良反應為8.7周，肺部不良反應為30.3周，腎臟不良反應為8.9周。臨床上判斷是否為免疫相關不良反應可參考時間窗及相關表現加以判斷，必要時調整藥物使用。如發生嚴重免疫相關不良反應，建議停用免疫治療。

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假性進展與超進展

CT檢查評估時腫瘤體積增大，堅持治療一段時間，腫瘤很可能又會逐漸縮小。這種情況在醫學上被稱為「假性進展」。相關研究中指出，接受免疫治療的人群中約7%-10%的患者經歷了腫瘤病灶先增大，再減小的「假性進展」。這主要與免疫治療需要先激活免疫細胞，使大量T細胞進入腫瘤病灶區域，所以我們可以看到影像學上腫瘤的增大；在免疫治療起效後，腫瘤細胞被殺滅，自然影像學上可見的病灶區域就小了。這是治療過程中的一個利好現象。但也有不好的結果，即超進展。

超進展目前尚無標準定義，一般指腫瘤反常的加速生長，包括：在免疫治療後第一次評價時進展或治療失敗時間＜2月，腫瘤體積增加＞50%，腫瘤增長速度＞2倍。腫瘤為什麼會出現超進展情況及哪些患者容易出現超進展現在尚未有結論，但可以確認的是，超進展患者的總生存時間是會明顯減少的。

因此，在首次評價為進展時候，假如患者基本情況穩定，強烈要求繼續PD-1抗體治療並拒絕其他治療，可以嘗試繼續使用直至下一次評價，或尋找其他生物標誌物幫助決定是否繼續PD-1抗體治療。

科學家普遍認為免疫治療是腫瘤治療領域中繼化療及靶向治療後的第三次革命，而且，相關研究也證實了免疫治療的優勢，其調動人體自身的免疫系統去抵禦外敵、不分瘤種等優勢將是腫瘤治療向前邁進的堅實一步。

不過，每個方法有其特定的治療方案和特定的臨床指征，包治百病的靈丹妙藥從未出現過，談「攻克腫瘤」為時尚早。在免疫治療的使用上也應客觀按照循證依據執行，不能盲目跟風。期待免疫治療與化療、放療、靶向治療等一道，為腫瘤治療添磚加瓦，為死亡邊緣線上掙扎的腫瘤患者爭取到更多「加時」。

專家簡介

黃學武，男，廣州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤中心主任中醫師，研究生導師。兼任世界中醫藥聯合會癌症姑息治療研究專業委員會副會長，廣東省中西醫結合學會腫瘤康復專業委員會主任委員等，擅長中醫、中西醫結合治療肺癌、肝癌、結直腸癌等惡性腫瘤。

【出診時間及地點】

周一上午：廣州中醫藥大學第一附屬醫院門診樓4樓腫瘤中心5診室。

周四上午：廣州中醫藥大學第一附屬醫院嶺南名醫診區8樓11診室。

作者簡介

駱嘉俊，碩士研究生，畢業於廣州中醫藥大學，師從黃學武教授，現為廣州中醫藥大學第一附屬醫院醫師，擅長中西醫結合治療惡性腫瘤。

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