NEJM重磅：免疫治療首次在晚期三陰乳腺癌III期臨床試驗中成功！PD-L1陽性患者中位總生存期提高61.3%｜臨床大發現

癌症免疫療法的腳步根本停不下來。

今年的諾貝爾生理或醫學獎剛剛花落癌症免疫治療，餘溫還未散盡，《新英格蘭醫學雜誌》便再次傳來捷報。PD-L1抑製劑首次在晚期三陰乳腺癌臨床Ⅲ期試驗中取得重大勝利！

該試驗是由倫敦瑪麗女王大學Peter Schmid教授領導的團隊完成的。他們將免疫檢查點抑製劑Atezolizumab與化療藥物白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel)聯用，與單獨使用白蛋白結合型紫杉醇相比，PD-L1陽性的晚期三陰乳腺癌患者中位總生存期提升了近10個月，達到25個月，效果超乎預期[1]！

《紐約時報》評論道，這個結果意義重大，可能促使FDA批准將免疫療法用於對三陰乳腺癌的治療，並有望改變現在晚期三陰乳腺癌的臨床治療標準，為更多的癌症患者帶來生的希望[2]。

Peter Schmid教授

免疫療法已經在多種癌症的治療中取得成功，包括肺癌，黑色素瘤等。但是在乳腺癌中卻一直沒有進展。

在很多其他癌症中，通常會存在很多突變「熱點」，這些基因異常使得免疫系統能夠將其識別並加以攻擊，這是免疫治療的基礎。

但是乳腺癌細胞卻相對較「冷」，擁有的突變更少，使得免疫系統難以識破其「入侵者」的身份，無法發動攻擊。研究人員表示，這恐怕就是先前免疫檢查點抑製劑在乳腺癌中不盡如人意的原因。

所以這次試驗，科學家們給免疫檢查點抑製劑請來了幫手——紫杉醇，一種天然的化療藥物。

紫杉醇提取自紅豆杉，是一種天然的抗腫瘤物質

這裡，研究者用到的是白蛋白結合型紫杉醇。白蛋白結合型紫杉醇實際上是現在治療三陰乳腺癌的一線藥物。三陰乳腺癌是乳腺癌里相對嚴重的類型，患者用白蛋白結合型紫杉醇進行治療後，總生存期也不到18個月[3]。

科學家發現在三陰乳腺癌腫瘤細胞會表達PD-L1，來壓制浸潤到腫瘤組織中的免疫細胞，並且這些PD-L1會集中在免疫細胞處。這表明免疫檢查點抑製劑可能會在三陰乳腺癌中起作用！

於是，研究者們決定用一種PD-L1抑製劑——Atezolizumab，來試驗免疫療法治療三陰乳腺癌的效果。

但是還有一個問題，就是我們上面提到的，免疫細胞難以識別乳腺癌細胞。怎麼解決呢？白蛋白結合型紫杉醇！

白蛋白結合型紫杉醇可以增強腫瘤抗原的釋放，提高免疫檢查點抑制的抗腫瘤反應。此外，白蛋白結合型紫杉醇還能激活Toll樣受體的活性，並增強樹突細胞的活性[4]。白蛋白結合型紫杉醇可以使腫瘤細胞在免疫細胞面前無法隱身，從而能夠被制裁！

想到了這個辦法後，研究者們馬上就開始行動了。

他們先在一個臨床Ⅰ期試驗中證明了Atezolizumab和白蛋白結合型紫杉醇聯用的安全性，並且發現Atezolizumab的抗腫瘤活性也並未消失[5]。

而這次，正是Atezolizumab和白蛋白結合型紫杉醇聯用的一個臨床Ⅲ期試驗，以白蛋白結合型紫杉醇和安慰劑作為對照。兩個主要療效終點是患者的無進展生存期和總生存期。

本次試驗共募集了902名志願者，都患有轉移性或者局部晚期無法切除的三陰乳腺癌。研究人員將志願者隨機分配到Atezolizumab與白蛋白結合型紫杉醇聯用組或白蛋白結合型紫杉醇組，每組各451人。患者都取了腫瘤組織樣本，並做了PD-L1表達檢測。這些患者來自41個國家的246個地區，個人信息都被登記。

研究者在患者使用藥物後，對他們進行了隨訪。

隨訪結果顯示，Atezolizumab和白蛋白結合型紫杉醇聯用組的患者中位無進展生存期和中位總生存期分別為7.2個月和21.3個月。而白蛋白結合型紫杉醇組的中位無進展生存期和中位總生存期分別為5.5個月和17.6個月。白蛋白結合型紫杉醇和Atezolizumab聯用顯示了一定的優勢，但並不顯著。

整體上看，聯用組優勢並不明顯

我們知道，PD-L1抑製劑不是對所有的腫瘤患者都有效，需要腫瘤標誌物進行療效預測和指導，比如腫瘤突變負荷和PD-(L)1的表達等。

研究者們在募集志願者時，根據PD-L1的表達情況，將志願者分為PD-L1陽性和PD-L1陰性。其中PD-L1陽性的患者共有369人，185人被分配到了Atezolizumab和白蛋白結合型紫杉醇聯用組，184人被分配到了白蛋白結合型紫杉醇組。

當將兩組PD-L1陽性患者的數據進行比較時，他們發現了令人激動的結果！

在PD-L1陽性患者中，只用白蛋白結合型紫杉醇進行治療的患者，中位無進展生存期和中位總生存期分別只有5.0個月和15.5個月：而用Atezolizumab和白蛋白結合型紫杉醇聯合治療的患者，中位無進展生存期和中位總生存期分別達到了7.5個月和25個月，聯合治療的優勢非常明顯！

Atezolizumab與白蛋白結合型紫杉醇聯用對PD-L1陽性組效果明顯

至此，我們可以說PD-L1抑製劑療法在白蛋白結合型紫杉醇的幫助下，首次在三陰乳腺癌中取得成功，大幅延長了患者的生存時間！

此外，可喜的是，在這902名志願者中，PD-L1陽性患者的比例高達41%。這表明超過四成的三陰乳腺癌患者都可能在免疫治療中獲益，相比其他很多腫瘤，優勢非常明顯！

作為本試驗的參與者，Ramos女士患有晚期三陰乳腺癌。她被隨機分配到了Atezolizumab和白蛋白結合型紫杉醇聯用組。在治療開始幾個月後，腫瘤便開始萎縮，並且在距今九個月前一次CT掃描中，她的體內並沒有發現腫瘤的信號。目前，Ramos仍然在進行免疫治療。

Ramos表示，希望所有與癌症抗爭的女士都能得到這種葯的治療，以挽救自己的生命。

Ramos女士

事實上，這一天應該不會等很久了，生產這種藥物的公司已經向FDA提交了本試驗的數據[2]。相信FDA很快會批准將該藥用於三陰乳腺癌的治療。

奇點糕再次為免疫療法的魅力所折服。同時，也希望科學家們能再接再厲，攻克更多的絕症！

編輯神叨叨

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參考文獻：

[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1809615

[2]https://www.nytimes.com/2018/10/20/health/breastcancerimmunotherapy.htmlrref=collection%2Fsectioncollection%2Fhealth

[3] Gobbini E, Ezzalfani M, Dieras V, et al. Time trends of overall survival among metastatic breast cancer patients in the real-life ESME cohort. Eur J Cancer 2018; 96:17-24.

[4]Emens LA, Middleton G. The interplay of immunotherapy and chemotherapy: harnessing potential synergies. Cancer Immunol Res 2015;3:436-43

[5] Adams S, Diamond JR, Hamilton E, et al. Atezolizumab plus nab-paclitaxel in the treatment of metastatic triple-negative breast cancer with 2-year survival follow-up: a phase 1b clinical trial. JAMA Oncol (in press)

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本文作者 | 低溫藝術家

向在免疫療法中做出貢獻的科學家們致敬

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