組蛋白威力大過DNA 控制生命進程「球局」

或許因為DNA的光環太過璀璨，組蛋白生命活動的控制威力始終「燈下黑」。很早人們便發現，DNA纏繞在組蛋白八聚體上，進而構成染色質，然而，直到1996年前後，一直被認為是結構「邊角料」的組蛋白才被發現也坐在掌控生命王朝的「金交椅」上。

猶如「美式普爾」撞球上己方的8枚關鍵球，組蛋白八聚體此前被認為是坐等擊打的「呆球」，事實卻是，它們通過位置、角度（甲基化、乙醯化）等變換，牽引著DNA這根「球杆」的活動，進而控制生命進程的「球局」。而兩位美國科學院院士、表觀遺傳學領域的開創者大衛·阿里斯和邁克爾·格倫斯坦直擊「黑8號」落袋，開創性地證明了基因表達受組蛋白化學修飾影響。

此前不久，他們因此項研究獲得2018年拉斯克獎基礎醫學獎。在2018年諾貝爾生理醫學獎公布前，無數的預測版本中，阿里斯和格倫斯坦也一直是名單中的熱門人選。錯過了今年的諾貝爾獎，下一屆得主會不會是他們？了解組蛋白的影響力，或許能有所判斷。

不是「桿擊球」而是「球引桿」

在真核生物的細胞核中，DNA並非散亂堆放，而是每147個鹼基對纏繞一組組蛋白，繞行約1.65圈，為一個重複單元，被稱為「核小體」。

就好像樂高玩具的組件，核小體和其他配件一起，通過大量的「拼插」「纏繞」，最終構成鬆散的染色質或者緻密的染色體。

在示意圖中，組蛋白經常被畫成小球，8個一組成為「線軸」，用來纏繞DNA。人們一直認為組蛋白存在的意義，只是做為DNA的「支架」，並無實際功效。但1996年之後，這種觀點開始受到質疑。事實上，越來越多地研究表明，不只調控基因有「開關」的功能，很多非基因的控制元件也在基因調控中發揮關鍵作用，組蛋白的調控力就是其中之一。

顯然，將組蛋白刻畫成呆板的「線軸」完全忽略了它「活動」的能力。事實上，它們能退、能進、能守，兩位獲獎科學家從不同角度證明了組蛋白對DNA的表達有著掌控實力，揭開了一個先前隱藏的基因調控機制。上世紀80年代開始，格倫斯坦就通過對酵母的遺傳研究，確立了組蛋白和核小體在活體轉錄調控和染色體分離中的功能，並證明組蛋白極大地影響活細胞內的基因活動，為理解特定氨基酸在這一過程中的關鍵作用奠定了基礎。而阿里斯在四膜蟲中發現了一種酶，能夠將特定的化學基團連接到組蛋白中的特定氨基酸上。這種組蛋白修飾酶被證明是一種已知的轉錄共激活物。

讓冷僻的染色質研究熱門起來

「我拜訪的所有果蠅實驗室都對染色質研究毫無興趣。」阿里斯回憶了上世紀70年代自己博士畢業後研究方向受挫的經歷，無奈之下，即使連四膜蟲的英文單詞怎麼拼都還不知道，他仍然接受了同事研究四膜蟲的建議。

而格倫斯坦在拉斯克基金會製作的一段視頻中說：「我進入這個領域的時候，每個人都在研究基因活性，我想研究組裝材料。我不想走別人的路。」

涉足鮮有人研究的領域，材料獲得、研究方法都必須原創。阿里斯在回憶錄中寫道，除了繁瑣海量的在數百種銀染凝膠實驗中跟蹤乙醯基轉移酶活性的研究外，團隊還獨創了乙醯基轉移酶膠內檢測技術，直接在分離膠內檢測酶的活性高低，將實驗效率大大提升。

最終，阿里斯勉為其難選擇的四膜蟲成為研究得以成功的「福星」。四膜蟲中的組蛋白乙醯基轉移酶碰巧擁有比其他很多模式動物高很多倍的酶活性，很方便做體外酶活實驗，如果是在其他細胞中純化出的酶，未必會有如此結果。

隨後，四膜蟲中的乙醯基轉移酶被分離獲得，並與麻省理工學院學者在酵母中獲得的有轉錄激活功能的因子同源匹配成功。不久之後，哈佛大學等學者也在哺乳動物體內找到了乙醯基轉移酶，進一步證明組蛋白乙醯化對基因作用的「掌控力」，也使得人們認識到這一領域的重要性，科學界對於染色質的研究開始興旺起來。

組蛋白的掌控力靠「密碼」髮指令

「人的基因組含30億個鹼基對，像一座延綿的萬里長城。去哪個城台垛口去呢？需要特定記號，而擔任標記作用的就有組蛋白乙醯化酶。以乙醯化為代表的記號能通過特定結構域的識別，將調控因子靶向招募到特定基因組區域。」曾與阿里斯有過深度學術交流的清華大學教授李海濤解釋，首先要有組蛋白的變化，而它們通過甲基化、乙醯化等化學修飾承載和傳遞信息，「組蛋白乙醯化就是最早一類被研究的『密碼』，這種密碼傳遞出的指令調控著基因表達。」

在細胞中，組蛋白的工作場所在哪裡呢？「組蛋白的翻譯後修飾在細胞質與細胞核中都有發生。但是大部分的組蛋白翻譯後修飾都是在細胞核中進行的。」中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員劉興國解釋，有些研究報道某些乙醯基轉移酶亦可在細胞質定位，可以乙醯化新合成的組蛋白，從而影響組蛋白的插入。

尋找參與表觀密碼解讀的「閱讀器」（reader）被視為表觀遺傳學研究基本任務之一。例如，李海濤團隊過去五年來，在《細胞》《自然》等雜誌發文，先後發現了包括YEATS、PWWP、PHD鋅指等在內的一系列「閱讀器」結構域特異識別並解讀組蛋白修飾的分子基礎，揭示出數種新型組蛋白修飾交叉會話機制。

找到了操控發生的「源頭」和「場所」後，科學家尋找各種線索匯總到同一個場景中，做到對組蛋白調控的「情景再現」。「科學家們主要是繼續尋找新的組蛋白修飾及相關修飾酶，繼續深入研究組蛋白與染色質結構及基因轉錄的關係。」劉興國說。

已在實際應用中發出「迴響」

2015年，阿里斯在中國的一次學術演講中表示，一些組蛋白上發生的錯誤引起了癌症。而此前，一些遺傳性疾病的病因探索中，人們大多將目光放在非組蛋白突變上。「而組蛋白突變在人類治療中產生了一個潛在領域，這是非常有益的。」阿里斯說。

組蛋白修飾的基因表達調控作用已在實際應用中發出了洪亮的「迴響」。隨著對組蛋白的理解不斷深入，藥物研發人員提出了新的癌症治療方法，如默克公司用於治療皮膚癌的伏立諾他（Zolinza)，就是組蛋白脫乙醯酶（HDAC）抑製劑，已於2016年獲得美國食品與藥物管理局（FDA）批准上市，更多類似藥物也已進入臨床試驗。

「目前將表觀遺傳實驗發現向臨床轉化是研究熱點，同時也存在很多挑戰。」劉興國表示，例如由於表觀遺傳的複雜性，單個基因的突變可能引起整個基因組範圍內表觀修飾的變化，從而影響轉錄、複製、DNA修復等多個細胞過程，因此藥物的影響更需要嚴謹的評估。此外，由於每類表觀遺傳因子家族蛋白結構相似，抑製劑的特異性也是非常大的挑戰。

「此外，將組蛋白的作用納入到生命進程的解碼中，還攻克了多年難以完成的克隆猴工作。」李海濤說。

相關資料顯示，近年來由哈佛大學張毅教授與同濟大學高紹榮教授的團隊發現，體細胞克隆胚胎髮育的主要障礙之一是，克隆胚胎基因組上大量賴氨酸三甲基化的存在。因此，我國完成「中中」「華華」克隆猴培育工作的孫強團隊，在克隆過程中注射了去甲基化酶和組蛋白去乙醯化酶抑製劑，大大提高了克隆效率，最終獲得成功。

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