吃飽了還想吃？是大腦里的兩個基因在打架

你為什麼會一吃就停不下來呢？

文 |喵一喵

來源｜醫學界神經病學頻道

豬豬男/女孩們肯定遇見過這樣的情況，明明已經很飽了，自己也意識到可以停止吃東西。但也許因為這個食物很好吃，或不經常能吃到，這時候嘴巴有它自己的想法，不知不覺中又吃了很多。

最近，來自密歇根大學分子和行為神經科學研究所的研究小組在《美國國家科學院學報》上發表了他們的研究成果。

它探討了為什麼這種現象會在大腦中發生。研究顯示，這是因為兩個微小的細胞群正在爭奪對進食行為的控制……

兩個基因的故事

「吃多少」主要通過外周調節因子和中樞調節系統調控。

中樞調節系統以神經元和神經遞質為主導，外周調節因子主要有胃腸道調節肽、肥胖信號分子（瘦素和胰島素）及營養物質等。

採食量調控的最主要中樞是下丘腦，有關核團和區域有弓狀核（ARC）、腹內側核（VMH）、背內側核（DMN）、室旁核（PVN）和下丘腦外側區域（LHA）。這些核團和區域協同合作，相互影響，構成了一個複雜的「食慾調節網路（ARN）」。

在下丘腦弓狀核（ARC）中，含有兩類不同的瘦索反應性一級神經元，即分泌神經肽Y（NPY）/ AgRP神經元和POMC神經元。

前者能增強食慾、抑制能量消耗。後者通過釋放POMC的降解產物α－黑色素細胞刺激素（α－MSH）可起到抑制食慾、通過調節交感神經系統的興奮性來促進能量消耗的作用。

當吃飽了時，瘦素會刺激POMC神經元，同時抑制鄰近AgRP/NPY神經元的促食肽釋放。AgRP/NPY神經元和POMC神經元協同工作，整合能量穩態信號，調節攝食行為。

然而，科學家們發現好像又不完全是這樣的……

尋找答案

這項研究使用一種叫做「光遺傳學」的技術。通過聚焦於一組特定神經元的獨特分子特徵，使得科學家能夠準確定位於這些細胞並選擇性地激活它們。

在Akil實驗室里，研究員們發現使用傳統轉基因方法刺激POMC細胞時，他們也無意中刺激了附近的AgRP細胞亞群。

在回顧文獻後顯示，胚胎髮育過程中，這兩種細胞來源於同一親代細胞，這一共同祖先意味著，胚胎表達POMC的祖細胞不僅誘導成體POMC細胞，還能分化為非POMC神經元，包括NPY神經元。

因此，研究人員將實驗的小鼠分為兩種。一種是傳統轉基因方法的小鼠，另一種是依賴於病毒介導的小鼠——將光生刺激集中在POMC神經元上，並確保AgRP神經元不被激活。

他們連續三天通過光生刺激 (第1天，藍色激光關閉；第2天，藍色激光開啟；第3天，藍色激光關閉)，測量小鼠們30分鐘內的食物消耗，在此之前，小鼠被剝奪食物4小時。

結果顯示，病毒小鼠出進食量顯著減少，而轉基因小鼠在光刺激下表現出食物攝取量的顯著增加。

病毒小鼠vs轉基因小鼠 圖源：pnas.org

這說明當兩種細胞都被激活時，來自AgRP細胞的「繼續進食」信號壓倒了來自POMC細胞的「停止進食」信號。

為了進一步尋求答案，研究小組使用cFos mRNA作為標記物，來更深入地研究POMC和AgRP神經元激活的下游效應，並表明其影響遍及整個大腦，包括控制注意力、感知和記憶功能的皮質。

他們通過一種稱為「CLARITY」的新方法，以3D可視化來顯示POMC和AGRP神經元的通路。在3D圖中清楚地顯示了病毒小鼠和轉基因小鼠之間不同的神經元激活模式。

在病毒小鼠中，POMC神經元的選擇性激活也導致腦有限區域的神經激活。這些區域通常被認為是調節食物攝取的地方，包括大腦皮層、外側隔、PVN、下丘腦背內側部和弧部。此外，研究人員發現大腦皮層和外側隔的神經活動增加，表明它們可能參與調節食物攝取。

圖源：pnas.org

相比之下，轉基因小鼠被激活的神經範圍要來的廣泛得多，包括大腦皮層、PFC、NAcc、隔膜、PVN、LH和下丘腦背內側部。其中一些反應區域，如PFC、NAcc和LH，被認為與獎賞系統和調節餵養的動機行為有關。

例如，在PFC中激活多巴胺D1受體表達的神經元來增加食物攝取。在中腦邊緣多巴胺能系統中，NAcc作為食物獎勵和動機的主要投射區域。LH是皮質紋狀體-下丘腦迴路中刺激性進食行為的關鍵神經解剖學基礎。因此，在轉基因小鼠中POMC衍生的神經元亞群的激活，可能影響了食物的獎勵特性，改變了進食的動機。

此外，由於POMC可以編碼成天然阿片樣物質（β-內啡肽），該研究組還發現該系統的激活可以觸發身體自身的天然止痛劑系統——稱為內源性阿片樣物質系統。但這會被阿片類藥物拮抗劑納洛酮逆轉。

食物與情感的需求

目前在全球流行性肥胖的現狀下，如何理解大腦調節食物攝入顯得尤為重要。

大腦皮層和阿片系統的參與使得研究人員開始思考這些結果可能與人類經驗有什麼關係。

儘管老鼠和人類非常不同，但他們推測，視覺、嗅覺等感官，以及與食物相關的社會互動，可能鼓勵了暴飲暴食的行為。

在此前，許多研究都著眼於進食動力的代謝方面，以及過量進食，例如，瘦素和生長激素在身體和大腦之間傳遞的代謝信號。

而這類由感知、情緒和社會因素引起的因素，並且沒有得到足夠的科學關注。

「通過視覺暗示、包裝、氣味、情感聯想，無論你餓不餓，整個食品行業都在吸引你吃東西。」Akil教授這樣說，「我們需要研究那些促使我們進食的注意力、感知機制中所涉及的神經信號。」

根據這一思路，進食慾望便具有了很強的進化價值。

實驗還會繼續，研究人員正在研究阿片受體阻滯劑作為潛在的飲食輔助劑，並且研究由POMC和AgRP細胞激活路徑以及系統中的個體差異......

參考文獻：

https://medicalxpress.com/news/2018-09-full-feasting-mouse-reveals-urge.html

https://doi.org/10.1073/pnas.1802237115

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