科學家藉助顱內腦電技術揭示人類低頻θ振蕩攜帶網格細胞信息

在動物自由探索外界環境時，大腦內嗅皮層（Entorhinal cortex）中的網格細胞（Grid cell）會參與其中，並且在空間中呈現出獨特的六邊形放電模式（圖1a）。這一發現自從2005年被首次報道後，引起了眾多神經科學家的研究興趣。後續研究進一步發現網格細胞在大腦表徵空間位置、完成路徑整合等功能中都扮演了重要角色。網格細胞為人們理解大腦皮層的計算機制打開了突破口。2014年，網格細胞的發現者Moser夫婦及其導師John O』keefe（發現了位置細胞）因揭示大腦GPS定位系統分享了諾貝爾生理或醫學獎。

神經元動作電位的產生與局部神經元群的場電位活動有密切關聯。動物和人類電生理研究發現空間導航過程中內嗅皮層表現出很強的θ振蕩（4-8hz）。計算建模的結果提示網格細胞的六邊形模式主要由內嗅皮層的θ振蕩疊加干涉形成。前人大量的實驗研究也表明θ振蕩能夠編碼特定空間信息。例如，θ振蕩能夠編碼被試的運動速度、邊界距離等。人類fMRI研究也證實內嗅皮層存在類網格細胞表徵（Gird cell-like representation）的信號。然而，人類大腦中這種類網格細胞表徵的神經電生理基礎是什麼，到目前仍然懸而未決。回答這一問題有助於進一步理解網格細胞的形成機制以及大腦如何傳遞網格信號。

中國科學院心理研究所、北京師範大學和德國波鴻魯爾大學的研究人員共招募了9名住院癲癇患者（分別來自清華大學附屬玉泉醫院、中國人民解放軍總醫院第一附屬醫院和德國Freiburg大學醫學院），他們因藥物治療無效而需要接受手術治療。術前醫生會在患者腦內植入多根深部SEEG電極以精確評估癲癇灶的位置，電極植入位置完全根據治療目的確定，與該研究無關。實驗過程中受試者需要完成一個有關物體-位置關聯記憶的虛擬現實任務（圖1c），與此同時，研究者通過顱內電極直接記錄大腦皮層的場電位信號，進而採用參數化線性回歸的方法計算虛擬移動方向與內嗅皮層不同頻率的信號強度之間的關係。前人研究提示，當網格細胞成功編碼空間位置後，神經元發放會形成 6個間隔60度的主軸方向（圖1a黑線）：當被試沿著主軸方向運動時，網格細胞放電更劇烈，而沿著非主軸方向運動時，網格細胞放電相對微弱。研究假設神經振蕩信號的振幅受到運動方向的調製：振幅與運動方向之間存在6周期的旋轉對稱性（圖1b）。

研究者首先研究了內嗅皮層的θ振蕩（圖2a黑點即為位於內嗅皮層的電極觸點）是否攜帶網格細胞信號。如圖2b所示，把θ振蕩的振幅根據被試的運動方向分成12份後，呈現出明顯的六周期模式，並且高低錯落之間剛好是60度間隔，證明了人類內嗅皮層的θ振蕩攜帶網格細胞信號。為了進一步研究六周期模式是否只存在於θ頻段，研究者提取δ頻段（2-4hz）、α頻段（8-12hz）、β頻段（12-30hz）、低頻γ頻段（30-80hz）以及高頻γ頻段（80-150hz）信號，並加以分析。然而研究者發現，這些頻段的振幅均沒有六周期模式出現，調製強度均不顯著（圖2c）。這些結果表明，只有θ振蕩能夠攜帶網格信號。網格信號是否是內嗅皮層獨有的呢？研究者用相同的方法研究了與內嗅皮層相鄰的海馬和杏仁核，均沒有發現六周期調製模式（圖2d）。

動物研究發現隨著老鼠對空間環境越來越熟悉，網格細胞的六邊形模式表徵也更好。網格細胞在越靠近邊界處，六邊形模式更規則，說明邊界對網格有錨定作用。人類的網格細胞是否也有相似的特性？研究者進一步探究了這兩個問題。研究把被試的實驗時長分成相等的6個session，分別計算了session 1/2到session 3/4以及session 3/4到session 5/6的六周期調製信號的強度。研究者發現，只有session 3/4到session 5/6的六周期調製信號顯著大於零，說明被試的網格表徵在實驗中後期趨於穩定（圖2e），說明網格細胞需要被試熟悉環境後才能有更好的編碼空間。此外，研究者根據被試的活動範圍把空間分成半徑相等的3部分:分別稱為Border、Middle以及Inner，並計算了Border到Middle以及Middle到Inner的六周期調製信號的強度。研究發現只有Border到Middle的六周期調製信號顯著大於零，說明被試的網格表徵在邊界區域比中心區域更加穩定（圖2f），揭示了虛擬邊界對網格模式也存在錨定作用。

該研究藉助網格細胞獨特的放電模式，藉助電生理信號受運動方向6周期旋轉對稱性調製特點，首次表明θ振蕩也能夠編碼網格信號，並且首次在人類被試中發現網格表徵在時間上漸進穩定性，在空間上邊界區域比中心區域更穩定的特點。同時，該研究也首次證實了基於fMRI觀測到的類網格細胞表徵存在神經振蕩基礎。

該研究主要由心理所、北京師範大學和德國波鴻魯爾大學的研究人員共同完成。博士生陳棟和博士Lukas Kunz為並列第一作者，教授Nikolai Axmacher和研究員王亮（作為文章lead contact）為並列通訊作者。該研究受國家自然科學委優秀青年基金（81422024）、北京市科委腦認知與腦醫學專項（Z171100000117014）和中科院心理健康重點實驗室項目（KLMH2018ZK02）等資助。論文已於10月11日在線發表於Cell旗下的Current Biology雜誌。

論文信息：Chen D, Kunz L, Wang W, Zhang H, Wang W, Schulze-Bonhage A, Reinacher PC, Zhou W, Liang S, Axmacher N, Wang L. Hexadirectional modulation of theta power in human entorhinal cortex during spatial navigation. Current Biology 2018. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cub.2018.08.029

圖1

圖2

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