一種喜樹鹼化合物或能有效消滅胰腺癌

新聞 10-24

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胰腺導管腺癌（PDAC）是最常見的胰腺癌類型，是一種極難治療的疾病。全球範圍內胰腺癌的發病率和死亡率分別列惡性腫瘤的第12位和第7位。其發病率高、病情進展快，且患者發病時大多已處於晚期，病死率極高。目前治療胰腺癌的主要挑戰是耐藥性和基質屏障。

近日，發表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research（實驗與臨床癌症研究期刊）》上的一項研究發現，在中國特有的一種高大落葉喬木——喜樹中發現的一種化合物可用於治療耐藥性胰腺癌。

由於缺少具體的可篩查方法導致該疾病直到晚期才能被診斷，嚴重影響治療前景和患者預後。美國癌症協會（ACS）估計，只有12%至14%的早期胰腺癌患者可以存活5年。

這項研究或能顯著改善PDAC患者的治療前景。科學家們發現，喜樹鹼的一種衍生物能夠有效地殺滅胰腺腫瘤。喜樹鹼是中國中南、西南分布的喜樹中提取的化合物，其抗癌特性在半個多世紀前已被發現。

喜樹

一種有效且無毒的化合物

研究通訊作者、美國Roswell Park綜合癌症中心藥理學和治療學系的腫瘤學助理教授Fengzhi Li及其同事在論文中寫道，治療PDAC的主要挑戰之一是胰腺腫瘤的間質細胞過於密集，使得藥物難以滲透。

過去，研究人員為了治療PDAC嘗試使用數千種喜樹鹼化合物，但美國食品藥品監督管理局(FDA)僅正式批准了兩種。然而，這兩種藥物都靶向一種蛋白質，該蛋白質不僅促進腫瘤的生長，對於組織的正常生長和再生也非常關鍵。因此，伊立替康和托泊替康（FDA批准的PDAC一線治療藥物）是具有較高毒性的，只能作為選擇性較好的PDAC患者的積極治療手段。PDAC患者對治療的不良反應既是由於化療耐受不良，也是由於細胞增生介導的腫瘤細胞的藥物通路受損。因此，開發具有良好的腫瘤葯代動力學特徵的新葯，克服化療耐受和促結締組織增生的藥物通路障礙，將滿足有效治療PDAC的需求。

這就是Li研究團隊的切入點。他們使用癌細胞模型通過化合物庫的高通量篩選（HTS）鑒定了一種新的小抗腫瘤分子（FL118）的喜樹鹼衍生物，並且發現它對人類結直腸癌以及頭頸癌都有效。

重要的是，FL118並不是通過抑制之前提及的關鍵蛋白質起作用，所以這使它的毒性大大降低。他們在體外和體內都進行了實驗。通過對FL118進行了測試，他們發現該化合物不僅能破壞耐葯的癌細胞，還可以通過破壞癌症幹細胞來阻止腫瘤擴散。

他們使用了癌細胞培養物以及人源胰腺癌腫瘤，並將其應用到動物模型中。這些實驗表明，單獨使用FL118時，FL118有效地破壞了胰腺腫瘤。當FL118與常見化療藥物吉西他濱聯合使用時，FL118可以清除先前單獨使用吉西他濱或單獨使用FL118的腫瘤。