《自然》：同濟大學發現cGAS酶有致癌風險

同濟大學醫學院、同濟大學附屬肺科醫院戈寶學教授，同濟大學生命科學與技術學院、同濟大學附屬第一婦嬰保健院毛志勇教授研究團隊合作首次系統闡釋了cGAS完全獨立於DNA識別功能的細胞核內的全新功能，為基於干預cGAS進入細胞核而開發新型抗腫瘤藥物提供了理論基礎。10月25日，這一重要研究成果在線發表於《自然》（Nature）。

今天凌晨，Nature雜誌社給研究團隊發來郵件稱，該論文還將被國際著名學術刊物Nature Reviews Molecular Cell Biology作為亮點報道。

cGAS，名為環鳥腺苷酸合成酶，是DNA識別受體，由美國著名華人學者陳志堅教授首次鑒定發現，在DNA識別和固有免疫領域具有里程碑意義。該合成酶能促進I型干擾素和免疫因子產生。

細胞在正常生長代謝過程中，受各種內外因素影響，DNA總會受到不同形式的損傷。而DNA雙鏈斷裂是眾多DNA損傷形式中最為嚴重的一種，它不能被修復或被錯誤修復都將會導致基因組的不穩定性增加，進而誘發染色體的重排以及遺傳信息的丟失，最終會使細胞進入凋亡、衰老甚至導致腫瘤的發生。

研究人員發現，cGAS在細胞發生DNA損傷時可轉位入細胞核內，並被招募至DNA受損的位點，通過干擾PAPR1/Timeless複合體形成，抑制DNA雙鏈斷裂損傷修復，進而增加了基因組的不穩定性並最終增加了腫瘤生成風險。研究還發現，cGAS對DNA修復的抑制作用是一條完全獨立於其DNA識別功能的通路。

「cGAS會抑制DNA修復、促進腫瘤形成，這是我們在國際上首次發現cGAS所具有的一個全新功能。」戈寶學介紹說，以往對cGAS的認識都是集中在固有免疫上，即cGAS作為一個DNA受體，能夠對外界病原微生物以及人體細胞質內自身DNA進行識別，並激活免疫應答，對它的生理過程研究也只是在細胞質內。然而，cGAS這一促癌功能是首次被發現，因此這一成果將把cGAS的功能研究推向一個嶄新的領域。

這一重要發現為開發新型抗腫瘤藥物奠定了理論基礎。「cGAS好比是一個關在瓶子里的惡魔」，戈寶學表示，「入核」是個關鍵點，如果我們能對cGAS進行干預，把它一直「關」在胞漿內，它就不會闖進「細胞核」內幹壞事。這將成為抗腫瘤藥物開發中一個重要的靶點。

「做研究要拓寬思維和視野，事物存有陰陽兩方面，希望我們的這一發現能夠給科研工作者提供一些研究思路和創新啟示。」戈寶學教授說。

戈寶學教授與毛志勇教授為本文的共同通訊作者，同濟大學附屬肺科醫院副研究員劉海鵬、同濟大學生命科學與技術學院博士研究生張海萍以及同濟大學醫學院博士研究生吳向陽為本文的共同第一作者。此研究工作由科技部、國家自然科學基金委以及上海市科委等資助，同時得到復旦大學、湘雅醫學院、德國馬普感染生物學研究所等研究團隊的支持。

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