抗生素耐藥性問題或致人類無葯可醫，而救星其實一直在我們腳下？

2011年的一天，生物學家娜奧瓦拉特·奇普薩姆（Naowarat Cheeptham）第一次下到名為「鐵幕」的洞穴中。

四周一片漆黑，唯一透進光的地方，就是她走下的鋼梯。

奇普薩姆咬咬牙，繼續往前。

鐵幕洞穴位於加拿大不列顛哥倫比亞省奇利瓦克的群山之中，1993年時，被業餘洞穴探險者羅布·沃爾（Rob Wall）發現。

奇普薩姆在1933年發現的加拿大洞穴中

這個原始的地下洞穴網路閃爍著石膏晶體的光芒，牆壁和地面上到處是石筍和鐘乳石。以前從沒有人來過這裡。

2011年，奇普薩姆找到沃爾，想知道當地有什麼洞穴值得一探，並說明了自己的來意。

她解釋道，黑暗潮濕的地下洞穴里有很多未知的嗜極微生物，也就是生活在極端環境中的微生物。

對奇普薩姆和她在加拿大湯姆森河大學生物系的同事來說，探索洞穴、尋找這些嗜極微生物不僅是一種業餘愛好，更是他們的最後一搏，試圖解決如今全人類面臨的一個重大威脅：抗生素耐藥性。

強大的細菌代謝物

雖然嗜極微生物不是尋找新型抗生素的唯一途徑，但它們不僅能在其他細菌無法忍受的極端環境中生存下來，還能繁衍壯大，這說明，它們的化學分泌物不是一般的強大。

人們對洞穴里的細菌所知甚少，首先因為這些細菌具有天生的生物多樣性，其次是它們生活在與世隔絕的地方。

事實上，用來製造抗生素的並不是細菌本身，而是它們的代謝物。例如，酵母的代謝物可以用來發酵。

人們曾經認為，有些代謝物的存在是為了殺死爭奪生存資源的其他細菌。

但很多生物學家提出了新的觀點，認為代謝物的真正作用也許是充當細菌之間的語言，使它們能彼此交流，分享資源。

在洞穴中，這一點至關重要。

畢竟，正如奇普薩姆所說：「在洞穴棲息地，與其爭個你死我活，不如合作共存，這樣難道不是更好嗎？」

洞中取「筍」

在當地一名洞穴探險者的帶領下，奇普薩姆和同事進入了鐵幕洞穴。

一開始，陰暗的環境讓奇普薩姆患上了幽閉恐懼症，她感到害怕。但隨著他們越來越深入，洞里的水道和岩壁逐漸變得清晰，加上頭燈發出的光線，洞穴好像一下子「活」了。

經過15分鐘幾乎摸黑的爬行，奇普薩姆一行抵達了洞穴的後壁處。

這裡有一大塊淡紅色的水垢沉積物，彷彿鐵幕一般，這也正是洞穴得名的原因。

「鐵幕」旁邊，洞頂突然下斜，向內凹陷。只見洞頂上，長出一根60厘米長的石筍。

這頓時吸引了奇普薩姆的注意。此時此刻，她的恐懼已經一掃而光，有的只是好奇與興奮。

她用無菌鉗從石筍的末梢取下一小段，放進了試管。隨後，考察隊返回地面。奇普薩姆又將樣本移入冷藏包，確保在返回實驗室之前，這些細菌不會死掉。

奇普薩姆被帶往洞穴的秘密入口

人類面臨的最大威脅之一

從治療常見的感染到化療，抗生素的應用範圍非常廣泛。但過去十年裡間，抗生素未能跟上這類感染和病毒的進化步伐。

隨著抗生素陸續失效，我們的對策越來越有限，哪怕是最常見的疾病，我們往往也束手無策。形勢之嚴峻，世衛組織甚至已把抗生素耐藥性視為「當今全球健康、食品安全和發展面臨的最大威脅之一」。

這不是一場新出現的危機。

2014年，時任英國首相卡梅倫曾指派經濟學家吉姆·奧尼爾（Jim O』Neill）研究抗生素耐藥性產生的經濟後果。

由此產生的《抗生素耐藥性研究》報告顯示，全世界每年因耐葯超級病菌造成的死亡人數為70萬人，預計2050年將達到每年1000萬人。

奧尼爾還預測，如果這場危機持續下去，沒有得到滿意的解決，那麼世界人口的減少將使全球經濟產出下滑3.5%（約合100萬億美元）。

四年後的今天，我們在這個問題上依然毫無進展。

截至2018年4月，一個新的傷寒菌種（對五種不同的抗生素具有耐藥性）已導致四人死亡，另有800多人的健康受到影響。

同樣是在今年，英國公共衛生部門報告了「有史以來最嚴重」的淋球菌病例，就連粘菌素（常常作為所有其他抗生素失效後的最終療法）也無能為力。

2017年，美國微生物學學會發布報告稱，擁有mcr-1基因、對粘菌素具有耐藥性的細菌已經傳播到世界各地。

2018年4月，巴基斯坦阿加汗大學病理學教授魯米納·哈桑（Rumina Hasan）說：「抗生素耐藥性是對所有現代藥物的一種威脅。可怕的是，我們對此沒有任何辦法。」

細菌比我們更聰明

我們普遍認為，人類因為濫用抗生素而產生了耐藥性。

但真相併非如此。

其實是因為細菌本身的進化，導致我們殺滅細菌的方法失效。

奇普薩姆說，我們的體內和體表隨時都存在著大量細菌，加起來大約有1.3公斤重，大致相當於人腦的重量。

而且，99.9%的細菌都對我們的健康無害甚至有益。

「以前，我們以為抗生素的濫用和誤用導致細菌對抗生素產生了耐藥性。」奇普薩姆說，「其實是我們訓練了細菌。當細菌看到三氯生（清潔產品、香皂和牙膏中包含的一種抗菌成分）朝它們而來時，細菌也掙扎著想要活下去。大多數細菌會死亡，但少部分找到了幫助它們活下去的防禦機制，比如在細胞壁上開一個孔，使藥物排出的速度超過藥物進入的速度。細菌比我們更聰明。」

不止是這一點改變了研究人員看待細菌的方式。

「自從1928年以來，我們就已經知道，細菌可以進行無性和有性繁殖，但直到最近，我們才真正明白有性繁殖（也被稱為水平基因轉移）與抗生素耐藥性基因傳遞之間的關聯。」奇普薩姆解釋道。

最典型的情況是，細菌通過細胞分裂進行無性繁殖，新產生的細菌和原來的細菌擁有完全相同的基因組（被稱為垂直基因轉移）。

如此一來，抗生素可以殺死有害細菌，因為它們每次對付的就是有害細菌的精確複製品。

然而，在有性繁殖期間，基因在親本細胞之間交換，後代保留了雙方的基因，變成了更加複雜的細菌。這既能發生在物種內部，也能發生在物種之間。

例如，並非所有種類的大腸桿菌都是有害的，但沒有什麼能阻止有害的大腸桿菌種（比如O157:H7和O104:H4）與沙門氏菌結合，創造出危害更大、更加難以殺死的細菌。

奇普薩姆在實驗室里研究細菌樣本

令情況更加複雜的是，我們目前使用的抗生素大多是「廣譜」藥物，會殺死它們接觸到的所有細菌，不管是有益菌、有害菌還是中性菌。它們不是專門用來對付特定的感染，更別說變異的細菌了。

這些廣譜抗生素會殺死我們身上的有益菌，從而削弱我們的免疫系統。當我們的防禦機制遭到破壞時，具有抗生素耐藥性的新型超級病菌就會趁虛而入。

總之，就現代抗生素而言，標準的治療程序應該是，只有當我們真正需要時，才去使用。

研發新型抗生素

如今，包括奇普薩姆在內，越來越多的科學家相信，對於這個問題，應該有一種巧妙的解決辦法，哪怕這種方法也許會比較複雜。

2016年，印第安納大學的生物學家估計，99.9999%的微生物物種仍然有待我們去發現。（大約1萬億個不同的物種，它們天然產生的化學分泌物構成了所有抗生素的基礎。）

奇普薩姆認為，鐵幕洞穴為我們提供了一個絕佳的機會去發現這些新細菌，並利用它們研發新型抗生素。

在2016年發表的論文中，奇普薩姆和同事寫到，他們在鐵幕洞穴中發現了100種與世隔絕的細菌。

其中，12.3%是未知細菌，甚至可能是全新的細菌種類。到目前為止，已有兩種細菌被證明對耐多葯菌種有效。

從左到右：未經處理的洞穴鐘乳石樣本；被發現的細菌；放大後的洞穴細菌照片

在奇普薩姆的實驗室里，氣壓、氧含量、光照以及礦物的可利用性，都會迫使細菌作出改變，但據信，帶正電荷的鈣離子闖入細菌DNA鏈之間，或許導致了最大的變化，迫使細菌要麼作出基因層面上的改變，要麼死亡。這就是奇普薩姆將研究範圍縮小到石筍的原因。石筍由碳酸鈣或硫酸鈣的沉澱物構成。

從洞穴中獲得的樣本被放在含有瓊脂的容器裡帶回實驗室，保存在12 °C的溫度中，以模擬洞穴環境，讓細菌繼續存活。

然後，奇普薩姆將細菌從洞穴樣本中分離出來，在分離培養基上培養這些細菌。

但若想讓地下細菌在實驗室里生長，必須重現它們原來的生存環境才行。用奇普薩姆的話說，這全靠「瞎猜」。

「我們不知道每種細菌喜歡在什麼樣的培養基上生長。」奇普薩姆說，「我只好猜測它們喜歡哪些生物、物理和化學因素，然後嘗試著在實驗室里進行模擬。不可能百分之百準確，我們經常會漏掉很多東西。」

即使培養基提供了足夠的營養，也需要等待很長時間。

通常來說，一些洞穴細菌在實驗室里的生長時間需要兩到八周。相比之下，大腸桿菌每20分鐘就能數量翻倍。

哪怕再多的營養，也無法加快洞穴細菌的生長速度。畢竟，洞穴里沒有光，而且細菌能利用的有機物很少，主要通過上方滲下來的水或者其他途徑獲得。這樣的環境不僅沒有妨礙洞穴細菌的生長，反而使它們獨具一格。

為了對細菌進行基因組測序，奇普薩姆跟渥太華大學化學與雙分子科學系展開合作。

生物化學系主任克里斯托弗·博迪（Christopher Boddy）和他的博士生傑西卡·戈斯（Jessica Gosse）對那些細菌進行了分析，想看看其基因序列跟以前成功用於醫療的抗生素有沒有關聯。如果有，他們就會評估這些細菌對一系列病原體的抗菌效果，更好地了解它們的工作機制。

博迪說，「在這次合作中，我們的任務是對奇普薩姆發現的細菌進行基因組測序，利用基因組信息來引導我們發現新的抗生素和抗真菌藥物。」

到目前為止，奇普薩姆團隊已經在鐵幕洞穴中發現了100種與世隔絕的新細菌，但眼下，他們只能研究最有希望的兩種。

奇普薩姆說，「我們的人力和財力不足，只能專註於滅殺能力強、表現穩定的細菌。也就是說，每次我培養它們，它們都需要產生有用的代謝物才行。」

雖然奇普薩姆還不確定它們的潛在用途，但哪怕只有兩種新型抗生素，似乎也能對目前的危機提供寶貴的幫助。

路在何方

儘管如此，抗生素的開發過程不可能一帆風順。

「一種抗生素可能需要10到25年時間才能上市銷售。」奇普薩姆說，「你是不是以為會有大型製藥公司資助我們？這是枯燥乏味的工作，而且充滿風險。我們也許在洞穴里發現了100種細菌，但其中一些可能對某些細胞有毒，另一些可能殺死太多的有益菌。追求利潤是製藥公司的天性。研製一種新型抗生素可能花費10億美元，而患者也許間隔七到十天才服用一次。這對製藥公司來說無利可圖。」

儘管奇普薩姆有這樣的擔憂，但尋找新葯的步伐並未停止。

從2014年開始，英國創新基金會Nesta設立「經度獎」，獎金為800萬英鎊（約7033萬人民幣），授予在應對抗生素耐藥性方面成果卓著的研究人員。考慮到奇普薩姆的資金問題，為什麼不把獎金頒發給他們呢？

Nesta「挑戰獎」中心負責人丹尼爾·伯曼（Daniel Berman）說，「我們自己也面臨著資金問題。」

獎金中的500萬英鎊來自於私人投資者，另外300萬英鎊來自英國政府的「創新英國」計劃。因此，獎金只限於進駐英國的機構。

就算頒獎範圍擴大到全球，也會遇到另一個問題。伯曼指出，「出資者不喜歡漫長的期限。看看目前的新葯研發管線就會知道，重點是要幫助那些已經發現了潛在新葯的人，幫助他們做好臨床試驗的準備。」

伯曼提到了奧尼爾的建議。

奧尼爾主張建立一套「入市獎勵」系統，由政府出資設立一個「幾十億美元」的獎勵基金，授予那些發明了新型抗生素並以便宜價格出售的葯企。

這樣一來，就算抗生素銷量不大，葯企照樣能盈利。

但伯曼認為，這也存在問題。新型廣譜抗生素的普及只會導致同樣的後果：免疫系統被削弱，從而讓新型超級病菌有機可趁。

為了解決這一問題，伯曼認為，新型抗生素只應通過嚴格把關的處方獲得。

即使滿足了這些條件，研發新型抗生素可能也只是權宜之計。

撇開嗜極微生物不談，對細菌進行基因操控，或許是開發新型抗生素的唯一途徑。

這也是我們現在所採用的方法，但遠遠算不上可靠。

「從1928年的青黴素，到1943年的鏈黴素，再到80年代的達托黴素，細菌常常能在一兩年之內產生耐藥性。」奇普薩姆說，「歷史已經證明，不管我們研製出什麼藥物，細菌最終都會獲勝。」

如今我們使用的抗生素是在原來基礎上經過略微改良的版本，例如青黴素G、K、N、O、V等等。問題在於，這種辦法只能用那麼多次，然後就會失效。

儘管面對著似乎不可逾越的障礙，奇普薩姆和博迪仍然樂觀地認為，他們終將發現一個新的菌種，至少能暫時幫助人類渡過難關。

而就嗜極微生物而言，我們的研究才剛剛起步。

「任何環境都可能令人感興趣。」博迪說，「我們專註於一些獨特的場所，比如考古遺址和海洋。直到15年前，我們才能夠培養來自海洋環境的細菌，現在，已經有大量的新型抗生素和抗癌藥物正處於臨床試驗的晚期階段。」

奇普薩姆不知道自己能否在退休前找到新的抗生素。

她說，「作為一名母親，我至少覺得，在對抗耐多葯感染的道路上，我以我自己的方式，為我的兒子，為千千萬萬的後世子孫，盡到了我最大的努力。」

無論如何，她始終認為，全球抗生素危機的解決之道很可能一直就在我們腳下。

翻譯：于波

編輯：李莉

來源：Wired

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