中國80後科學家造出「豬2.0」，一年內進攻豬器官移植兩大難題

2017 年 8 月，哈佛大學遺傳學大牛 George Church 博士和楊璐菡團隊在《科學》雜誌發表重磅成果，運用 CRISPR 基因編輯技術，他們培育出世界上首批對器官移植無「毒」的活豬，這一革命性成果，成功解決了用於人體移植的豬器官含有內源性逆轉錄病毒問題。

一年之後，楊璐菡博士團隊再次取得重大突破：由楊璐菡作為聯合發起人和 CEO 的杭州啟函生物科技有限公司（啟函生物）培育的以解決器官移植免疫排斥的「豬 2.0」（Pig 2.0）已經成功誕生。

圖丨楊璐菡（來源：哈佛大學）

這一最新進展，由啟函生物在 2018 年 10 月 22 日於杭州舉行的 George Church 博士轉化生物技術和投資研討會上首次對外宣布。啟函生物在動物器官移植領域取得的成果，無疑成為所有與會者的關注焦點。

器官移植供體短缺是全世界共同面臨的問題，其中一個被看好的器官來源就是豬。在此之前，楊璐菡和她的團隊已經使用CRISPR技術使豬基因組內 PERV（豬內源性逆轉錄病毒）基因失活，這在當時被認為是通過CRISPR 實現精確、廣泛遺傳改變最成功的例子。

「豬 1.0」的誕生為人們帶了希望：這一技術最終可讓豬器官適合於人體。而現在「豬 2.0」，正是為了解決豬器官移植的第二道大關卡——器官移植免疫排斥。

圖丨「豬1.0」：首批出生時基因組中不含 PERV 的小豬（來源：eGenesis）

不僅有豬 2.0，還有豬 3.0

DT 君就最新的「豬 2.0」的誕生，專門採訪了啟函生物技術開發總監高楊濱博士（Yangbin Gao）。

高博士表示，豬 1.0 成功解決了豬內源性逆轉錄病毒基因問題，而豬 2.0 主要希望解決的是器官移植免疫排斥的問題。

高博士對此說道：「我們相信免疫排斥問題的解決是一個分步的從量變到質變的過程，因此很難定義『解決』的概念。我們預期的是，第一步豬的器官組織和細胞能夠在人體中存活並發揮正常功能；第二步是將免疫排斥進一步減小，甚至可以達到不同人之間器官移植的水平；第三步，也是我們最終希望基因編輯能夠最終達到的目標，即將免疫排斥完全消除，達到自體器官移植的免疫排斥水平。我們目前正在努力實現第一個目標。」

圖 | 啟函生物技術開發總監高楊濱博士宣布「豬 2.0」已經成功誕生（來源：DT 君）

為了能使豬 2.0 的器官與人體免疫兼容，研究人員使用了包含 CRISPR 技術在內的最新的基因工程技術。

並且據高博士對 DT 君透露，研究人員對抗體反應、補體反應、凝血反應和細胞免疫反應相關的基因進行了一系列的插入、刪除和修改，以抑制抗體反應、補體反應和細胞免疫反應，同時控制凝血反應。

有關啟函生物團隊培育的豬 2.0，接下來會有相關文章發出來。高博士說道：「而且我們希望是一系列的文章，當然還需要看項目具體進行的情況。」

高博士同時表示，接下來他們將會在同一個器官供體上同時解決內源性逆轉錄病毒和免疫排斥的問題。

「目前我們正在努力將豬 1.0 和豬 2.0 的基因修改結合起來，產生豬 3.0。同時我們也在積極地推進臨床前的大動物試驗。我們也將在臨床前試驗證明器官的安全性和有效性之後，開始設計進行臨床試驗。」

突破異種器官移植的兩大世界難題

從上世紀 90 年代，異種器官移植的概念就被廣泛提及，當時已經有研究人員將豬器官移植到人體的嘗試，但是 20 多年過去了，異種器官移植仍然是一個尚未解決的世界性難題。之所以如此，是因為異種器官移植面臨著兩大根本性障礙一直以來未能解決。

其中之一就是動物基因組中含有可能有害的基因，比如上文提到的豬基因組中含有 PERV 基因，顯然在移植動物器官時不能將這種潛在的危險帶入人體，而如果用傳統基因編輯手段將有「毒」基因剔除，過程非常緩慢且精度難以保證。

幸運的是，「基因魔剪」 CRISPR 技術的出現，使得對豬細胞全基因組進行高效、精準編輯成為可能。

圖丨George Church（來源：DT君）

2014 年，George Church 和楊璐菡共同創立了專註於器官移植的 eGenesis 公司。2017 年，他們使用 CRISPR 技術使使豬胚胎中 PERV 基因拷貝全部失活，並順利誕生 37 只體內無 PERV 病毒且發育正常的小豬。這批豬 1.0 的誕生，使得異種器官移植朝著成為現實邁出了充滿希望的重大一步。

（來源： eGenesis ）

但除了動物體內內源性逆轉錄病毒的影響，異種器官移植在臨床應用上還有面臨著第二個關鍵障礙，即免疫排斥。

人體內存在的那套高級、複雜的免疫系統，是防衛病原體入侵最有效的武器。當有外來病原微生物或異物時，免疫器官、免疫細胞、免疫活性物質輪番上陣「誓死」阻擋並清除「異己」的這種重要存在，卻成為影響器官移植存活率的最主要問題之一。

當然，免疫排斥反應不僅僅是動物器官移植才會面臨的障礙，就算是人類捐獻者的器官和人造材料，也會面臨免疫排斥反應難題。

開發和使用免疫抑製藥物，可以說是一種沒有辦法的辦法，因為抑制了人體正常的免疫功能，也就將人體暴露在了更多健康威脅之中。但是即便是使用最好的免疫抑製藥物，目前的器官移植存活率和存活時間也十分不樂觀。

啟函生物這次所培育的豬 2.0，就是利用基因編輯技術對豬相關基因進行編輯，使其能夠與人體免疫兼容，由此有望從根本上解決異種器官移植免疫排斥問題。

為什麼要用動物（尤其是豬）的器官？

雖然我們常常聽到器官捐獻的感人新聞，雖然中國自願捐獻器官數量已經六年增長 120 倍，達到每年 4000 多例，且成為世界第二器官捐獻大國，但是在中國目前每年有多達 150 萬的患者需要器官移植，有 3 萬多登記患者仍在等待器官移植，更有無數患者在等待中已經逝去。如果放到全球來看，器官短缺的數量則更加驚人。

為從根本上解決器官短缺的問題，科學家們也是想盡辦法。首先可以確定的是，僅僅依賴一些人自願的器官捐獻，是根本難以滿足需求的。

於是科學家們想到了兩種思路，一種是人造器官，這也是目前火熱的再生醫學重點研究方向；另一種就是異種器官移植，移植與人體器官形態、功能類似的動物器官，以替代性地解決器官問題。

圖 | 人造心臟（來源：hightech.fm）

雖然幹細胞與再生醫學是近年來方興未艾的生物醫學新領域，且在某些疾病治療上產生了重大的臨床應用價值，但是想要實現人造器官，比如心、肝兒、腎，只能說還相當遙遠。

至於有多遙遠，國際移植協會前主席、美國威斯特米德研究所移植與腎臟研究中心主任 Philip O"Connell 博士說了一句有趣的評價：「我們距離複雜的器官人造或組織再生還很遙遠，這目前甚至不是一個科學問題，而是一個科幻問題。」

所以，在難以完全依靠人類器官捐獻，也等不及科幻般人造器官來臨的當下，科學家們將目光放在了異種器官移植上。另外由於豬的心臟、肝臟、腎臟等器官大小、功能與人類器官十分類似，且便於獲得，因此就成為了最合適且最有希望的最選擇。

科學之外的倫理道德問題

我們相信，隨著基因編輯技術的發展和成熟，楊璐菡團隊的豬 3.0、豬 4.0 將在不久誕生，取之不盡的、安全的、不會發生免疫排斥的供體器官也終將到來。

但是在那一天到來之前，除了有「毒」基因和免疫排斥，還有許多問題需要勇敢面對和解決，比如患者不良預後、動物器官在人體內的壽命等。而在科學和技術之外，一個棘手的倫理道德問題也隨即出現。

在 10 月 21 日舉辦的「中國-杭州基因工程和再生醫學國際高峰論壇」，以及 10 月 22 日 George Church 博士率領他的生物科技創新團隊舉行的「轉化生物技術和投資研討會」上， 包括全球生物科技泰斗、美國工程院和科學院兩院院士 George Church，中國科學院院士、西湖大學校長施一公，美國麻省總醫院臨床手術移植中心主任 James Markmann 博士，國際移植協會前主席 Philip O"Connell 博士在內的相關專家學者，對基因編輯、轉基因動物研究、臨床器官移植、組織及幹細胞移植等內容作了彙報，並著重對異種器官移植的發展歷史、現狀難題、楊璐菡團隊的突破性成果以及未來前景發表了各自的觀點。

在倫理問題的討論上，則有兩個方面值得我們關注，一個是實驗動物的福利。從 19 世紀末開始，隨著動物越來越多地用於生物醫學研究的實驗中，實驗動物的福利就成了公眾關注的焦點。如今很多國家都頒布了相關的法律和條款，以規範和保障實驗動物的福利。

在中國對於動物實驗也有非常嚴格的規定，事實上任何機構需要做動物實驗的話都需要取得相關許可，每個相關機構也都有善待動物委員會。雖然與西方相比，我們的實驗動物福利在某些地方仍有差距，但隨著使用動物的實驗越來越多，相關制度規範也越來越嚴格。

（來源：麻省理工科技評論）

至於對啟函生物研究實驗中豬豬們相關福利的擔心，與會專家則表示，這一點並不用太擔心，因為啟函進行的是國際性的研究，他們的成果想要取得國際認可，就要遵守相關標準，就必須善待動物。楊璐菡博士在接受提問時也說：「我們認為，在面對選擇時，人的生命是最高準則。」

圖丨eGenesis公司進行研發的策略

但其實，如果像啟函生物所希望的那樣，用動物建立一個不需要等待器官移植的新世界，真正的困難在於大眾能否接受，甚至是否會反對。尤其是當科學家們在基於「科學」選擇了「豬」這種動物的時候，可能沒有過多考慮當「豬器官」規模化時，所要面臨的宗教信仰和社會倫理問題。

或許這個挑戰，會在一切技術成熟之後迎刃而解，也或許更加棘手。但毋容置疑的是，異種器官移植對於人類來說有著極其重要的意義，且有著極其光明的前景。

中國 80 後科學家的「器官移植夢」

近幾年，楊璐菡和她的團隊被不少人認為是全球生物醫療技術領域冉冉升起的一顆新星。

楊璐菡本人 2008 年本科畢業於北京大學，後赴美國哈佛大學師從師從 George Church 教授。2014 年，她被福布斯雜誌評為 30 歲以下 30 個科學醫療領域領軍人物；2017 年達沃斯世界經濟論壇被評為全球青年領袖；同年被美國《彭博商業周刊》評為全球最有影響 50 位人物；2018 年被《紐約時報》評為當代高瞻遠矚的 30 位人物。

早在攻讀博士學位的過程中，楊璐菡就意識到器官移植對全人類的重要性。這位 80 後姑娘曾表示：「我們希望我的公司能創造出患者不需等待就可進行器官移植的新世界。」2014 年，楊璐菡和她在哈佛的博士生導師、美國科學院及工程院雙料院士 George Church 共同創立了一家叫 eGenesis 的生物技術公司，致力於推動異種器官移植臨床應用。

2017 年，楊璐菡與 George Church 在杭州共同創立啟函生物，楊璐菡並擔任啟函生物首席執行官。啟函生物與美國 eGenesis 公司為姊妹公司，希望建立新型的中美同步研發，互通有無的創業創新模式，致力於使用世界最先進的基因編輯技術來獲取可用於人體移植的安全有效的異種細胞、組織和器官，解決中國和世界器官移植供體嚴重短缺的問題。

2018 年 7 月 23 日，啟函生物宣布已獲得由紅杉、ArchVenture領投的780萬美元A輪融資，用於建立世界水準的基因修改平台，以推動異種器官移植的研發。目前，啟函生物已建成全新的國際一流水準的研發中心，並組建了一支在基因編輯和異種器官移植領域富有豐厚經驗的領軍團隊。

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