哈佛大學都認罰了，我們還能信任心臟幹細胞研究嗎？

前些天，當哈佛大學醫學院建議撤掉曾在其下屬的其附屬布列根與婦女醫院工作的教授皮耶羅·安維薩（Piero Anversa）的31篇文章時，我們為哈佛大學對學術不端的「零容忍」點贊。

當我們聽到這件事時，意識到事情遠比批評學術不端更嚴重：一位相關領域研究者在一次學術會議上被一位大同行悄悄提問，誒，你搞那心臟幹細胞聽說是假的啊？

心臟幹細胞真的是假的嗎？

今天，我們就來一一回答這些問題。

全文4800字，仔細閱讀大約需要15分鐘，我們準備了「太長不看版」：

安維薩的c-kit陽性心臟幹細胞造假，意味著國內研究心臟幹細胞都造假了嗎？

答：邏輯不成立。

安維薩的c-kit陽性心臟幹細胞研究集中在「分化機制」上，而中文文獻顯示的國內大部分研究圍繞各類幹細胞的治療效果上。

用幹細胞治療心臟病還值得研究嗎？

答：值得。

用幹細胞治療心臟病有兩個思路，一是用心臟自身幹細胞，二是移植外源幹細胞。其中，心臟自身幹細胞是否存在並發揮作用目前看來不樂觀。

移植外源幹細胞主要集中在骨髓間充質幹細胞上，機制不傾向於傳統認為的「分化」，而在於「旁分泌」（即其分泌有效因子促進舊心肌細胞恢復功能）。胚胎幹細胞和iPS顯示巨大潛力。

你們是在為學術造假洗地嗎？

答：並沒有。我們堅決「零容忍」學術造假，但這不是本文討論的重點。

在學術造假的同時，生命科學領域大量因研究者急功近利形成了不可重複的「一次性故事」，需要得到足夠重視。

學術界沒你想的那麼糟，儘管依然有許多問題需要正視。

作為一家專業媒體，我們除了用「心臟幹細胞」作為關鍵詞在資料庫里搜索了科研項目、基金、期刊論文、碩博士畢業論文之外，還採訪了多名國內心臟幹細胞及相關領域研究一線專家（包括一位院士），仔細閱讀並研究了若干篇中英文論文全文，謹慎印證了來自各方的觀點和證據。

以下是正文：

1. 安維薩的c-kit陽性心臟幹細胞造假，意味著國內研究心臟幹細胞都造假了嗎？

自2001年和2003年安維薩發表論文以來，「c-kit陽性心臟幹細胞」陸續受到其他研究小組的質疑。

質疑的焦點是，重複開展的實驗中，沒有觀察到c-kit陽性心臟幹細胞的分化。

據我們對中文論文的查實，國內對心臟幹細胞的研究主要集中在臨床前，已被證實有效幹細胞與其他因子如何協同配合、解決如何移植和歸巢等臨床問題是其主要創新點。

而更基礎的「作用機制」方面，缺乏實證研究。

例如

這篇2016年發表在《生理科學進展》上的綜述文章描繪了關於c-kit陽性心臟幹細胞的研究現狀，其行文邏輯也從側面體現出國內該領域研究的思路——有用是關鍵。

文章指出，c-kit陽性心臟幹細胞在心肌梗死、心力衰竭等心臟疾病中的作用得到了多項體內外實驗及臨床試驗的證實，但「其治療機制仍在爭議中」。

復旦大學中山醫院心內科主任、中科院院士葛均波也站在臨床技術應用的角度否認了c-kit陽性心臟幹細胞臨床應用的可能性。

從安維薩實驗室處獲知c-kit陽性心臟幹細胞的細節時，葛均波意識到這件事在臨床上不太可能。

「安維薩提出取得c-kit陽性心臟幹細胞的一個條件，必須做左心房的心肌活檢，這需要在左心房開一個差不多5毫米深的口子，而左心房本身厚度只有4毫米左右，就像一張薄紙。當時我就覺得這樣操作會有讓心臟破裂的風險，還要得到倫理委員會的批准，很難做得下去」。葛均波說。

2010年初，葛均波實驗室派出白英楠前往安維薩實驗室進行訪問學者學習。近三年時間裡，她被安排在Polina Goichberg研究小組裡，從事ephrinA1這個信號通路對c-kit陽性心臟幹細胞修復心肌作用的影響。

2011年，《循環研究》雜誌發表了Anversa實驗室有關ephrinA1的研究（https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.110.239459#），加上通訊作者Anversa本人，共有16名作者，白英楠位列第二。

「安維薩實驗室分工明確，我所在的小組只負責心梗小鼠的動物實驗部分，在此之前的c-kit陽性心臟幹細胞分離培養，以及後續的檢測其遷移情況的體內實驗，都是由其他小組去操作。」白英楠表示，「我負責的部分不存在任何造假。」

回國後，白英楠及所在的葛均波實驗室都沒有再從事過c-kit陽性心臟幹細胞相關的研究。

換句話說，c-kit陽性心臟幹細胞的問題在於作用機制，國內的研究大多則跳過了驗證機制，直接進入更下游的效果方面。（當然，從整體布局上「跟風」原創性研究是另一個需要討論的話題）

除了臨床前研究，國內鮮有的基礎研究著眼於細胞示蹤技術。

此前，細胞示蹤技術存在的瑕疵是對c-kit陽性心臟幹細胞是否分化的爭論點之一。

普遍採用的細胞示蹤技術需要對所觀察的細胞進行染色，存在一定染錯率。同時，標記c-kit陽性心臟幹細胞達不到百分之百準確，會「滲漏」到其他類型的細胞上。

一旦「滲漏」到心肌細胞中，實驗者就會觀察到心肌細胞的後代，並將它們誤認為是由c-kit陽性心臟幹細胞分化的細胞。

「任何技術都有其精確度和適用範圍，超越其精確度和適用範圍的過度解讀就會導致假陽性的推斷。」中國科學技術大學生命科學學院教授薛天表示。

為此，近年來，中科院上海生科院生物化學與細胞生物學研究所研究員周斌研究組對c-kit陽性心臟幹細胞進行遺傳譜系示蹤，結果發現不論是在心臟的生理穩態還是心臟梗死後，c-kit陽性細胞都極少貢獻心肌細胞。

為了驗證假設，課題組採用即時譜系示蹤的方法，將非心肌細胞和新產生的心肌細胞標記上與現存的心肌細胞不同的熒游標記，證明了c-kit陽性心臟幹細胞在心臟生理穩態和損傷修復中主要貢獻的是冠狀動脈內皮細胞，而不是心肌細胞。

2. 用幹細胞治療心臟病還值得研究嗎？

更進一步地，國內有關用幹細胞治療心臟病的研究，亦在此次被疑「跟風」學術造假的範疇內。

復旦大學附屬中山醫院心內科教授黃浙勇告訴我們，目前新聞報道中稱的「心臟幹細胞」，是指的心臟自身的幹細胞。而希望用來治療心臟病的幹細胞，遠不止c-kit陽性心臟幹細胞這一種。

我們知道，人的許多成體器官中自身包含一些幹細胞，讓我們受傷後可以不斷再生。

長期以來「心肌梗死或心肌受損後不能有效自我修復」是科學界的共識，因此如何修復受傷的心肌，成為科學家攻克的難題。

直到2003年，安維薩發表論文稱發現了心臟原位的「c-kit陽性心臟幹細胞」。c-kit是細胞表面的一種受體，安維薩自稱發現了帶有這種標記物的心臟幹細胞，並以此命名。

此後，多個研究小組重複了安維薩的實驗，並對結果提出了質疑，都是圍繞c-kit陽性心臟幹細胞開展。

最新的進展是，周斌小組在《循環》雜誌發表實驗結果，顯示成體心臟幹細胞不存在。

葛均波介紹：「c-kit陽性細胞的發現的確讓人眼前一亮，但最新的譜系示蹤技術發現成體心臟的非心肌細胞不會轉分化為心肌細胞，也就是說不管那種乾性標記，心臟的自身細胞均不具備心肌再生能力。這的確讓人沮喪。」

但是，從理論上講，修復受損的心肌除了用心臟自身的幹細胞之外，也可以用其他來源的幹細胞。

比如，間充質幹細胞（MSC）、誘導式多能性幹細胞（IPS）、胚胎幹細胞（ES）等等。

由於人體各個器官組織均由一個受精卵細胞和胚胎分化而來，因此，胚胎幹細胞具有分化為各種組織的可能性，包括心肌組織。

這些幹細胞不是來源於心臟，但在一些實驗中看到具有修復心肌的效果，不同細胞類型的具體機制也在探索中。

比如，葛均波介紹，對於MSC，最初研究者信心滿滿地認為，直接將MSC注射於坏死的心肌中，可以「分化」為嶄新的心肌細胞，從而取代壞死的心肌。

但事實並不如想像中那麼美好，注射的MSC細胞在心肌內停留的數量極少，生存的更少，哪些少量存活的在心肌內也無法分化成心肌細胞。

近年來，科學家們提出了新假設，MSC移植的獲益並非源自細胞再生，而是MSC在進入人體後，通過旁分泌產生一些細胞因子，與正常心肌細胞相互作用，改善了心梗癒合過程。「可以為心梗患者帶來些許獲益。」

正是如此，我們在中文資料庫中按「心臟幹細胞」搜索的結果，並按被引排序首頁的論文，都集中在骨髓間充質幹細胞的實驗上，和安維薩涉嫌造假的c-kit陽性心臟幹細胞無關。

胚胎幹細胞和誘導多能性幹細胞正在成為治療心臟病的另一個途徑。

近年來，中科院生物物理所研究員馬躍帶領研究小組設計了新的心肌分化方法，在體外實驗中讓人胚胎幹細胞可以在14天內高效分化成心房肌細胞和心室肌細胞，這些細胞具有心房肌細胞和心室肌細胞在胚胎時期的電生理特徵。

這一研究成果使在實驗室內大量培養生產人的心房肌細胞和心室肌細胞成為可能。

心肌梗死發生在左心室，這決定了心室肌細胞是最適合用於細胞移植治療心肌梗死的細胞。

「從理論上來看，成體細胞本身的性質作為一種『內因』，決定了通過任何成體細胞轉分化為心肌細胞去實現修復心肌這一目標都不太現實。而過去所證明成體細胞『有效』的實驗結果，很大程度上是它們作為『外因』輔助心臟提高了其功能，例如旁分泌。」馬躍解釋，「而胚胎幹細胞和iPS分化的心室肌細胞因具有收縮功能，可以直接提高心臟的功能，成為心臟修復的『內因』。」

在他看來，未來的發展方向將是「內因」和「外因」的結合，基礎研究和臨床研究還需要大量共同努力。

從這個角度看，國內心臟幹細胞研究並沒有因為一種幹細胞類型的造假而「歪樓」。

3. 你們是在為學術造假洗地嗎？

如我們所分析的結果，學術造假的「大地震」並沒有發生。

但是，和學術造假同樣值得重視的，是心臟幹細胞研究乃至整個幹細胞、生命科學領域過於急功近利的現象。

「都想做創造歷史的人。」這是曾對安維薩實驗進行過質疑的西雅圖華盛頓大學的查爾斯·莫里（Charles Murry）對心臟幹細胞領域研究的評價。

安維薩數據造假的最大動因正是作為新科學的重大發現者，名譽和經濟上的雙豐收。誰都無法抵禦這樣的誘惑。

薛天表示，美國也曾「一窩蜂」地急於把這個成果應用到臨床上。

多個美國心血管領域的「大牛」投入大量人力物力，美國政府的國家衛生研究院（NIH）在此後十餘年的時間裡也投入大量科研經費去研究其理論和潛在應用。

「科學界有一個說法，Extraordinary claims require extraordinary evidence（即：不同凡響的發現需要不同凡響的證據）。整個心血管領域沒有真正遵循這個原則，為了『重大科學發現』而降低了科學證據的評判標準。」薛天告訴我們。

例如，心肌極為敏感，假陽性的情況極容易出現，在確保學術誠信的前提下，仍然引發該領域研究者對現發表論文可重複性的高度懷疑。

「心肌研究要十分謹慎，即便往受損的心肌中注射生理鹽水，都能在短時間內由於誘發炎症反應，而短暫的恢復部分功能，但這並不代表打進心臟的東西就真正起作用。如果不採用嚴格的標準，很容易得出錯誤的結論。」薛天強調。

在他看來，儘管無法證實中國研究者存在造假嫌疑，但中國研究者發表的文章的確體現出低端重複科研的特點。

將「一次性故事」、假陽性當成重大科學進展，成為生命科學領域近年來屢次成為「大型車禍現場」的重要原因。

一位國內生命科學研究者對《中國科學報》記者表示，2003年前後歐美科學家頻繁報告重大進展，以當時中國學者水平很難與其相提並論，研究難以在頂尖雜誌上發表。

「我們有一個玩笑式的說法，想要發CNS，就去驗證那些重大進展，寫負面結果的報告。」他說。

科學哲學家科林斯提出的「實驗者倒退」的概念，或多或少可以解釋生命科學領域大量成果無法重複的現象——當實驗系統給出正確答案，你就知道實驗系統是有效的，但只有在信任實驗系統後，你才知道正確答案是什麼。

一位不願透露姓名的中科院院士在此前的採訪中告訴我們，和許多生命科學研究的情況類似，幹細胞領域尚處在科學前沿，一些科研工作者一味追求重大科研發現，對實驗數據的可重複性重視不夠。

「尤其是有的導師長期不做實驗，對學生做出來的數據無法把握，導致許多論文實際上描述的是『一次性故事』，結果不可重複。」

研究者們呼籲，包括幹細胞在內的生命科學領域的發現固然重大，但仍應首先強調學術誠信問題，同時也應把科學的嚴謹性放在重要位置。

最後，我們再梳理一遍本文思路：

就c-kit陽性心臟幹細胞而言。安維薩的造假屬於基礎研究，國內研究集中在用多種其他類型的幹細胞治療心臟病上，重在對效果的觀察記錄，結果和造假研究沒有關係。但存在「低端重複」的特點。

就用幹細胞治療心臟病而言。理論上存在可能，目前骨髓間充質幹細胞的「旁分泌」機制研究較多，胚胎幹細胞和iPS正被給予厚望。

就學術界存在的問題而言。除了學術造假之外，需要更嚴謹的態度，警惕「一次性故事」「假陽性」出現。

關於生命科學領域的「一次性故事」，

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