小酌幾杯，就能夠改變記憶的形成方式

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在應對酒精上癮和藥物濫用所面臨的諸多挑戰之一就是「複發」風險，即使在戒除上癮之後風險也仍然存在。令人討厭的果蠅也喜歡酒精，因為果蠅體內與獎勵和避免記憶相關的分子信號與人類幾乎一樣，所以它們非常適合作為研究模型。

一項關於果蠅的新研究發現，酒精能劫持記憶形成通路並改變神經元中的蛋白質表達，產生對酒精的慾望。在晚上小酌幾杯就能在最基礎的分子層面上改變記憶的形成方式。這項研究已於10月25日發表在《Neuron》上，由美國布朗大學Carney腦科學研究所的神經科學助理教授Karla Kaun及其團隊完成。他們揭示了與產生和維持獎勵記憶相關的分子信號通路和基因表達變化。

Kaun說：「我想了解的其中一個問題就是，為什麼濫用藥物會產生獎勵記憶，而實際上它們是神經毒素，包括酒精、毒品等都有副作用。它們會使人感到噁心甚至嘔吐，或者導致宿醉。那麼為什麼我們會認為這些東西具有獎勵作用呢？為什麼我們只記得它們的好處而忘記了壞處？我的團隊正在努力研究藥物濫用在分子層面上對我們的記憶做了什麼，以及引起上癮的機制。」

Kaun說，一旦研究人員理解當成癮形成時哪些分子發生了變化，那麼他們就能通過減少渴望記憶的持續時間或強度來找出方法幫助酗酒者和成癮者恢復正常。

果蠅只有大約10萬個神經元，而人類則有超過1000億個神經元。果蠅體型很小，而且一代代的科學家們已開發出基因工具來操縱這些神經元在循環和分子水平上的活動，所以對於 Kaun的團隊來說果蠅是最完美的模式生物，用於分解與酒精獎勵記憶相關的基因和分子信號通路。

研究第一作者、博士後研究員Emily Petruccelli及其團隊在訓練果蠅尋找酒精時利用基因工具選擇性關閉了關鍵基因，這使他們能夠確定這種獎勵行為涉及哪些蛋白質。

他們發現，導致果蠅對酒精偏好的蛋白質之一是「Notch」。Notch是涉及人類和所有其他動物胚胎髮育、大腦發育和成人大腦功能信號通路中的第一塊「多米諾骨牌」。分子信號傳導途徑就像多米諾骨牌一樣，當第一塊骨牌倒下（生物分子激活），它就會引發後續的骨牌一塊又一塊地倒下。

圖中的粉色區域是果蠅的記憶中樞，綠色的點是分子信號「多米諾骨牌」的第一塊骨牌Notch蛋白質被激活的地方。圖片來源：Kaun Lab/Brown University

受酒精影響的信號通路中，下游的多米諾骨牌之一是一個名為多巴胺-2受體（ Dop2R）的基因，它在神經元上產生識別多巴胺的蛋白質，即「感覺良好」的神經遞質。

Petruccelli說：「Dop2R與編碼記憶是愉悅還是厭惡相關。酒精劫持了這條保守的記憶途徑徑，形成了慾望。」

Kaun說，在所研究的酒精獎勵通路中，這一系列信號並沒有打開或關閉多巴胺受體基因，也沒有增加或減少該基因所產生的蛋白質。相反，它有一個更微妙的效果——它改變了由一個氨基酸「字母」在一個重要區域形成的蛋白質。

Kaun說：「我們還不知道這種微小變化對所造成的生物學後果，但是這項研究的重要發現之一是科學家們不僅需要關注哪些基因被打開或關閉，還要關注每個基因以何種形式被打開或關閉。我們認為，這些結果非常有可能被轉化為其他形式的成癮，但是還沒有人對此研究過。」

該團隊正在通過研究鴉片製劑對相同保守分子途徑的影響繼續其工作。此外，Kaun正在與布朗的精神病學和人類行為助理教授John McGeary合作，研究酒精濫用障礙患者的DNA樣本，以確定他們是否在果蠅體內發現與慾望相關基因中存在遺傳多態性。

Kaun說：「如果這種方式在人體中的作用相同，那麼一杯葡萄酒足以激活通路，但它會在一小時內恢復正常。每隔一小時喝一杯酒，三杯酒後，再過24小時該通路也不會恢復正常。我們認為，這種持續性可能改變了記憶迴路中的基因表達。」

Kaun補充說：「在下次和朋友喝酒的時候，一定要記得這篇文章中所提到的事情。」

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