針刺對於激活BDNF（腦源性神經營養因子）信號通路的神經保護作用

針灸的神經保護作用與信號通路的變化有關，但積累的證據表明有內源性生物介質的參與，如神經營養蛋白（NT）蛋白家族，特別是腦源性神經營養因子（BDNF）。因此，針灸可以通過BDNF的表達和活化來抑制神經變性。此外，最近的研究報道，針灸可以增加局部刺激點的ATP水平，證明了針刺可以通過刺激ATP來激活單核細胞並增加BDNF的表達。

幾種物理刺激可以激活BDNF信號通路

1.重複經顱磁刺激（rTMS）改變BDNF的表達。一些研究人員證明，rTMS可上調6-羥基多巴胺（OHDA）損傷的PD病症中的神經營養因子/生長因子，而BDNF是rTMS後表達的最重要的神經保護蛋白之一。此外，高頻rTMS可以增加神經精神障礙患者的體內 BDNF水平。因此，通過磁刺激，如BDNF誘導的神經營養因子，可以調節黑質紋狀體DA系統，並導致功能恢復。

2.一些研究人員還表明，其他類型的刺激，如體育鍛煉，可以增強神經保護作用。經受腦缺血再灌注（IR）損傷的大鼠顯示體育活動後的運動功能恢復其神經保護作用活性。其他研究表明，旋轉運動與S結合 - 亞硝基谷胱甘肽（GSNO）可刺激大腦中動脈閉塞誘導的中風大鼠模型中神經修復介質如BDNF及其受體，原肌球蛋白受體激酶B（TrkB）的表達。

3.同時，已經證明許多類型的電刺激（ES）裝置通過增加BDNF蛋白的水平來促進退化神經細胞的存活。越來越多的實驗證據表明ES不僅可以直接上調神經膠質細胞中BDNF的轉錄誘導，還可以誘導Müller細胞產生內源性BDNF。因此，BDNF可反向調節由衰減小膠質細胞活化。

BDNF / TrkB信號傳導的神經保護作用

BDNF蛋白質廣泛分布於神經元細胞體，軸突和CNS的樹突，並且還廣泛涉及神經可塑性用於學習和記憶。眾所周知，一些神經元活動如電誘發刺激也調節BDNF mRNA和蛋白質向樹突中的轉運。這些機制被認為是負責局部翻譯的BDNF調節突觸傳遞和突觸發生的能力。此外，BDNF可通過自分泌和旁分泌機制起作用，這取決於它發出信號的細胞表面受體位點。BDNF與TrkB的可引發各種細胞內信號傳導途徑，包括有絲分裂原活化蛋白激酶/胞外信號調節蛋白激酶（MAPK / ERK），磷脂酶CG（PLCγ）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）途徑。一些報道顯示BDNF通過激活皮質神經元和小腦神經元中的ERK通路來防止由DNA損傷引起的細胞死亡。其他研究報告表明，BDNF對細胞凋亡的保護作用不僅需要激活PI-3K / Akt，還可通過抑制GSK-3β和激活cAMP反應元件結合激活ERK通路。蛋白質（CREB）。已經觀察到BDNF還可以通過激活ERK和PI3激酶途徑來保護皮質神經元免受喜樹鹼或血清剝奪誘導的細胞凋亡。至於BDNF誘導的神經細胞凋亡保護機制，一些研究表明BDNF可以防止由皮質紋狀體器官培養物中的N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）阻斷引起的神經元死亡，其作用依賴於刺激ERK和PI-3K / Akt信號級聯反應。

各種疾病狀態下的針灸治療和BDNF信號通路

動物實驗

用於臨床研究

針刺調節BDNF的潛在機制

據報道，針灸能促進BDNF的表達，一些研究表明，BDNF既可以保護神經元在體外和體內對各種損傷。然而，最近有報道稱針刺可以增加MPTP誘導的PD小鼠模型中BDNF和CypA的表達。有人提出，針灸對DA神經元變性的保護是由於CypA水平的提高。根據最近發表的研究，CypA在大腦中無處不在地表達[ 主要定位於神經元]。此外，雖然的CypA的確切功能尚不清楚，一些研究表明它在神經元分化和成人大腦皮層可塑性。因此，如果我們將EA後BDNF的表達水平與CypA聯繫起來，我們可以推測CypA通過針刺刺激激活BDNF及其信號通路（圖1）。此外，最近的數據表明BDNF處理誘導了SH-SY5Y細胞中CypA的表達。因此，BDNF可能是針灸治療期間調節CypA表達的重要上游因素。同時，針灸在神經保護中也起著關鍵作用。它可以通過觸發有序的信號傳導途徑起作用，其中BDNF可以位於其他內源性防禦系統的上游以保護神經元。根據以往的研究，針炙能增加BDNF和在海馬和小鼠的前額皮質（PFC）腦缺血-再灌注損傷[P-ERK1 / 2蛋白水平10，56 ]。體外研究還證實，CypA刺激培養的皮質神經元中的ERK1 / 2信號通路，並在體外保護神經元免受攻擊通過激活ERK1 / 2信號通路促進氧化和缺血性損傷。總的來說，針灸機制的一個似是而非的解釋可能是激活CypA-ERK途徑以上調BDNF表達並改善各種神經元功能障礙。

針刺可通過激活原肌球蛋白，通過PI3K / Akt（磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶）和MEK / ERK1 / 2（細胞外信號調節激酶）信號通路增加BDNF（腦源性神經營養因子）的表達受體激酶B（TrkB），一種高親和力催化受體，用於誘導存活信號通路活化的幾種神經營養因子。這最終導致轉錄因子CREB（cAMP反應元件結合蛋白）的磷酸化和活化，其介導BDNF基因表達的轉錄，導致神經保護。在本文中，我們假設親環蛋白A（CypA）在BDNF的激活中起重要作用。相反，BDNF也可能是在針灸治療期間調節CypA表達的重要上游因子。

此外，基於一些關於BDNF功能和針灸效果的臨床研究，我們發現針灸還可以通過神經營養因子介導的作用加速某些神經障礙患者的神經再生。根據從幾項動物研究中獲得的結果，針刺誘導的內皮BDNF增加，並在神經損傷後發揮神經保護作用。接受針灸治療3個月的PD患者外周血中BDNF水平升高。然而，在脊髓損傷患者中，發現BDNF水平針刺下降。因此，血液BDNF在脊髓損傷中的潛在功能仍然不確定。早期數據已經證明BDNF存儲在人血小板中並通過物理刺激釋放。然而，針刺後血清中血小板數量保持不變，而BDNF水平下降，儘管BDNF相關神經營養因子NGF和其他細胞因子的水平保持不變。雖然據報道血液BDNF水平與針灸，炎症和壓力的時間有關，但這種關係的潛在機制仍不清楚。

另一方面，我們認為針灸還可以通過激活單核細胞來增加BDNF的表達。基於對腺苷A1受體和針刺局部抗傷害作用的研究，針刺可以增加ATP濃度，甚至可以增加局部組織中腺苷的濃度。此外，細胞外ATP通過增加MCP-1的產生作為刺激在幾種炎症條件下介導單核細胞募集的刺激物。我們假設針灸可以調節已知響應環境模擬的白細胞（例如，單核細胞）的活化。根據我們最近的研究，我們發現針灸可以增加成年小鼠外周血單核細胞（PBMC）中單核細胞的數量（圖2）。此外，我們已經培養J774細胞，單核細胞細胞系，在DMEM培養基中，並用不同濃度（2.53 ATP的細胞，2.53×10，2.53×10 2，2.53×10 3nM）24小時。結果顯示，BDNF濃度劑量依賴性地增加ATP濃度，並且BDNF在4小時達到峰值水平。總之，這些結果表明ATP可以刺激單核細胞中BDNF的表達。總的來說，從初步實驗中，我們發現單核細胞可以作為連接針灸和BDNF表達的橋樑。

針刺對單核細胞與BDNF表達的關係。（A）針灸前的細胞分布; （B）針刺後的細胞分布; （C）是來自A和B的數據圖; （D）用不同濃度的ATP刺激後的BDNF表達，（E）是用ATP刺激的J775細胞系中BDNF水平的時間過程表達; 在針刺前後通過流式細胞術檢測單核細胞的比例。使用前向/側向散射特徵聚類分析單核細胞。單核細胞的比例從PBMC中的4.8％-11.8％增加。粒細胞從74.4％-53.7％下降。（D，E）通過ATP處理J774細胞系，濃度為2.53nM-2.53μM。溫育24小時後，通過BDNF ELISA試劑盒在1,2,4和24小時檢測上清液。結果表明，ATP可以誘導BDNF的表達，具有劑量依賴性，在4 h達到峰值，24 h後降低。

結論

根據中醫哲學理論，針刺刺激可以激活特定的生命能量，稱為「氣」，以調節各種器官或身體功能狀態。BDNF和蛋白質的神經營養蛋白家族在針灸誘導的神經保護中發揮關鍵作用，將為針灸的本質提供重要的見解。此外，針灸與BNDF治療相結合的治療策略應成為未來有希望的治療方法。

參考文獻：

Lin, Dong; De La Pena, Ike; Lin, Lili; .

INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 卷: 15 期: 2 頁: 3234-3252 出版年: FEB 2014

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