如何有效預防手術治療中HBV再激活
文·李玉芳 馬英 寧夏醫科大學總醫院感染疾病科
據世界衛生組織報道，全球約20億人曾感染乙型肝炎病毒（HBV），2.4億人為慢性HBV感染者，其中不乏合併其他疾病者。這些合併疾病本身及其相關治療（如腫瘤、風濕免疫病等）均會導致機體免疫功能受損，任何損害免疫應答的因素均可能改變HBV感染的狀態，引發HBV再激活。有文獻表明，在不同危險因素下，HBV再激活率為24%-88%，病死率高於10%。一旦發生HBV再激活，不僅會造成肝臟損傷，而且必須中斷基礎疾病的治療，即有可能加重原有疾病或延長療程。
HBV再激活的定義和表現
2013年美國肝病研究學會會議討論了HBV再激活的相關議題，將HBV再激活定義為：
1.慢性乙型肝炎的加重：HBVDNA在基線基礎上升高＞2log10水平；基線未檢測到HBVDNA的情況下出現HBVDNA＞100IU/ml；無基線數據情況下檢測到HBVDNA＞100000IU/ml。
2.既往已治癒的慢性乙型肝炎患者在接受免疫抑制治療後出現血清學轉換即乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）（－）轉變為HBsAg（＋）；在HBsAg（－）且HBVDNA低於檢測下限的患者中再次檢測到HBVDNA。且需要排除巨細胞病毒、EB病毒或合併其他肝炎病毒如甲型肝炎病毒以及丙型肝炎病毒等二重感染。
HBV再激活表現多樣，大部分病例無癥狀，可自行恢復。而嚴重者可表現為暴發性肝炎、黃疸、肝功能衰竭並導致死亡。其發生髮展分為三個階段：
第一階段，HBsAg患者HBVDNA複製增加或隱匿性HBV感染患者出現血清學轉換，這個時期通常不伴隨癥狀的發生；
第二階段，由於免疫狀態的改變，再激活患者HBVDNA持續增加，轉氨酶水平升高。這個階段通常伴隨癥狀發生，可出現急性肝衰竭或者死亡；
第三階段，恢復期，肝臟損傷得到修復，這與免疫系統重建(自發地或免疫抑制治療的中止)或者抗病毒藥物的應用有關。
大部分HBV再激活患者肝炎癥狀在此階段完全消退，但少部分HBsAg陽性患者可能會持續存在中高水平的病毒載量。
HBV再激活的因素
HBV共價閉合環狀DNA（cccDNA）存在於肝細胞核內，難以清除。導致HBV再激活與患者、病毒以及治療有關，而更多則是由於應用了化療藥物、免疫抑製劑及生物製劑等，抑制了相關免疫反應，導致淋巴細胞凋亡，繼而引發病毒暴發性複製。
目前有關手術與HBV激活的研究大多為HBV相關的肝細胞癌切除術、介入治療以及肝移植術，廣義手術應激對HBV感染免疫的影響研究報道不多，手術創傷是否會引起HBV激活還沒引起人們的足夠重視。基於免疫功能機制的研究認為，外科手術對免疫功能影響錯綜複雜，手術創傷、麻醉應激、輸血、疼痛反應、圍手術感染和營養及患者心理都影響機體免疫功能狀態。
已有多篇文獻分別對腹腔鏡手術、普通科手術及腫瘤切除術引起應激反應展開研究，認為手術應激反應主要抑制機體的細胞免疫，而體液免疫影響不大，其抑制作用時間和強度取決於手術創傷大小。手術中輸血也可以引起機體免疫抑制，雖然機制還不完全清楚，大多數人認為是多種機制共同作用的結果，包括輸血介導的非特異性免疫抑制、血漿抑制因子、封閉性抗體等有關。由於手術創傷和輸血引起的機體免疫抑制，特別是細胞免疫功能活性降低，機體免疫應答對肝內HBV清除作用減弱，導致細胞內HBV的大量複製，慢性HBV感染從感染靜息狀態而激活。
如何預防手術中的HBV再激活
多項報道已表明，有HBV再激活風險的患者進行預防性抗病毒治療能夠獲益。多個cohort研究表明早期抗病毒治療可降低HBVDNA載量，抑制HBV的再激活，有效提高患者的遠期生存。多項研究證實HBVDNA低載量乙肝相關性肝細胞癌患者有圍手術期HBV再激活風險。圍手術期聯合核苷類藥物抗HBV治療安全性好，能有效防止HBV再激活，促進術後肝功能的恢復，減少術後併發症的發生和縮短平均住院日，可使患者獲益。
如何預防手術治療中HBV再激活，從而減少相應的肝損傷？
首先應在手術之前應對風險進行評估。可依據美國胃腸病學會關於免疫抑制治療所致HBV激活的預防和治療指南（下文簡稱AGA指南）中HBV再激活危險度分層評估。目前我國術前HBV血清學標誌物檢查已經普及，但HBVDNA檢查卻未引起外科醫生的重視。對於HBV血清學標誌物中HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc（+）的患者均應於術前篩查HBVDNA。
第二、針對HBV相關的肝細胞癌需要行手術切除或局部消融治療的患者，可依據2014年《HBV/HCV相關性肝細胞癌抗病毒治療專家共識》（下文簡稱《共識》），(1)對於HBV相關性HCC患者，如果HBVDNA陽性，在HCC綜合治療方案基礎上，均應給予抗病毒治療；(2)HBV相關性HCC確診後，即便是HBVDNA陰性，在接受TACE、放射治療或全身化療前，均應加用抗病毒治療。治療期間和治療後需密切監測HBVDNA，如治療期間和治療後2次HBVDNA檢查（相隔1個月）均為陰性者，可以根據病情停止抗病毒治療或繼續抗病毒治療6個月；如監測過程中HBVDNA出現陽轉，則需要長期抗病毒治療；(3)對於HBV相關性HCC患者，如果HBVDNA陰性，接受手術切除或局部消融治療時，應高度重視乙型肝炎病毒再激活，並密切監測HBVDNA，如出現HBVDNA陽性且間隔2周複查仍為陽性，則應長期抗病毒治療。
第三、對於其它腫瘤患者，如乳腺癌等手術，由於手術創面大，手術時間長，術後可能進行放、化療，屬於AGA指南HBV再激活危險度分層評估高、中風險患者，也應進行預防性抗病毒治療。
第四、器官移植者HBV再激活主要發生在受體為HBsAg（+），和（或）HBcAb（+）中。HBV相關肝移植患者，我國最新的慢性乙型肝炎指南指出，需要終身應用抗病毒藥物來預防HBV複發。在HBsAg（+）接受腎移植的患者中，HBV再激活率高達50%-90%。在造血幹細胞移植中，HBV再激活及血清學轉換相當常見。因此，也需要終身抗HBV治療。
第五、其他手術，如果手術創面小、手術時間短，不接受免疫抑制治療的患者，不符合抗HBV治療指證，可密切隨訪，及時發現病情變化給予相應治療。
HBV再激活的治療
HBV再激活的預防及治療用藥主要包括兩類：核苷（酸）類似物及干擾素。《共識》建議優先選擇強效、高耐葯屏障藥物，如恩替卡韋或替諾福韋酯。恩替卡韋和替諾福韋酯均起效快，恩替卡韋腎毒性小，替諾福韋酯耐葯率低，均有較好的預防效果和安全性。而干擾素因其骨髓抑制作用，不推薦使用。核苷（酸）類似物治療相關不良反應及其處理原則應參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》。對於肝移植患者使用恩替卡韋（ETV）或替諾福韋（TDF）聯合低劑量乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，可以獲得較好的防治效果。多項臨床隨機對照研究證實，HBV相關性HCC患者根治術後應用干擾素可降低腫瘤的複發，有助於提高患者的生存率。
HBV再激活的預防性治療持續時間：核苷（酸）類似物維持治療的最佳時間尚無肯定結論。可根據手術及後續治療情況決定。一般應至少在所有治療結束後6個月。
總結
外科手術HBV再激活的預防與管理需要感染科醫生與外科醫生的跨學科合作，強調規範化處理此類臨床問題，手術前HBV血清標誌的檢查十分必要，之後有針對性地檢查、監測HBVDNA，根據《共識》或參照AGA指南評估HBV再激活風險，篩選出需要預防性抗HBV治療的患者，手術前早期應用恩替卡韋或替諾福韋治療，可有效預防手術治療中HBV再激活和其相關肝炎、肝衰竭甚至死亡的發生。目前，關於廣義手術HBV再激活的相關研究罕見，還需要更多的研究工作來進一步揭示以指導臨床工作。
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