心腦血管最新研究進展

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谷 君 說

卒中的臨床表現以猝然昏撲、不省人事或突然發生口眼歪斜、半身不遂、智力障礙為主要特徵。

卒中最新研究

文/towersimper

卒中（stroke），如圖1所示，又稱腦卒中、中風、腦血管意外，是一種急性腦血管疾病。

是由於腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病。

卒中主要包括缺血性卒中（短暫性腦缺血發作、動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞、腔隙性腦梗塞、腦栓塞）、出血性卒中（腦出血、蛛網膜下腔出血）、高血壓腦病和血管性痴呆四大類。

其中缺血性卒中和出血性卒中（如圖2所示）占絕大多數。

缺血性卒中的發病率高於出血性卒中，占卒中總數的60%～70%。

頸內動脈和椎動脈閉塞和狹窄可引起缺血性卒中，年齡多在40歲以上，男性較女性多，嚴重者可引起死亡。

出血性卒中就是我們常說的腦溢血，僅占卒中總數的20%～30%。然而，出血性卒中的死亡率要高於缺血性卒中。

圖1.卒中

卒中具有發病率高、死亡率高和致殘率高的特點，已經成為威脅人類生命的第二大殺手。

根據美國心臟協會 （AHA） 2017年對心臟病和卒中流行病學統計數據，在美國，20%的死亡是由於卒中。

大約每40秒就有一人發生卒中。

在中國，有研究顯示：

城鄉合計卒中已成為我國第一位死亡原因，也是我國成年人殘疾的首要原因。

有數據顯示，我國每6個人當中就有1人罹患卒中 。40歲以上人群中，有15%處於卒中高風險。

在歐美國家卒中發病率下降的背景下，我國卒中發病率卻仍在以9%的速度攀升。

更為嚴重的是，這種曾經的「老年病」在中國正呈現十分明顯的年輕化趨勢。我國卒中平均發病年齡為63歲，比美國早了10年。

此外，由於工作壓力大、生活節奏快、高血壓和不良生活方式等因素。

有10%到15%的中青年患者在45歲之前就發病了。

這些數據提醒我們，必須主動提升健康意識，關注高危因素。

遠離高危因素，主動通過多種干預形式進行對卒中疾病的防範。

圖2. 1a和1b為缺血性卒中，2a和2b為出血性卒中。

不同類型的卒中，其治療方式不同。由於一直缺乏有效的治療手段，目前認為預防是最好的措施。

其中高血壓是導致卒中的重要可控危險因素，因此，降壓治療對預防卒中發病和複發尤為重要。

應加強對全民普及卒中危險因素及先兆癥狀的教育，才能真正防治卒中。

基於此，為了更好地了解、預防和治療卒中，讓我們一起卒中研究領域取得的最新進展。

2018年8月，Federico Moccetti等人發現小鼠心臟病發作導致炎性細胞和血小板更容易粘附到整個身體的動脈內壁上，特別是那些已經存在斑塊的地方。

結果就是這些具有粘性的細胞和血小板導致斑塊變得不穩定並促進血液凝固，從而導致另一次心臟病或卒中發作。

同時還發現是利用強效抗氧化劑夾竹桃麻素（apocynin）治療已經歷過心臟病或卒中發作的小鼠。

可將斑塊堆積降低一半，並且將炎症降低到發作前水平[1]。

圖3. 小分子化合物edonerpic maleate的化學結構式.

2018年4月，鑒於一種稱為CRMP2的蛋白參與大腦中的神經連接重建，Hiroki Abe等人在卒中小鼠模型中發現：

一種結合到CRMP2上的稱為edonerpic maleate的化合物（如圖3所示）可促進大腦重新建立神經連接的藥物。

從而導致小鼠的運動技能得到更好恢復[2]。

他們進一步注意到僅給這些小鼠提供這種CRMP2結合化合物是不夠的。

它們仍需要接受物理治療來改善運動技能。他們用猴子進行了同樣的測試並報道了類似的結果。

圖4. P7C3-A20化合物化學結構式.

2017年4月，Zachary B. Loris等人利用大鼠作為實驗對象，發現一組大鼠在缺血性卒中發生7天後每天兩次接受P7C3-A20化合物（如圖4所示）注射。

結果發現在卒中發生6周後，這種P7C3-A20化合物降低腦組織丟失以及增加成熟神經元和新生神經元的存活。

這種存活與這些大鼠大腦中的煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水平增加相關聯。

此外接受治療的大鼠也比未接受治療的大鼠具有更好的肢體平衡和協調性能以及改進的學習和記憶能力[3]。

2016年6月，Gary K. Steinberg等人在一項1/2a期臨床試驗中招募了18名病情穩定的慢性卒中患者。

將從兩名健康人的骨髓中採集的間充質幹細胞，這些幹細胞經過基因改造後持續性表達Notch1蛋白。

隨後通過從頭部打洞的方式向患者大腦中負責運動的區域注射這些經過基因改造的幹細胞。

每名患者在這一試驗中分別被注射了250萬、500萬以及1000萬個這樣的幹細胞。

這些患者經過治療後病情全部發生了明顯的改善，其中有7名患者改善幅度顯著[4]。

2017年5月，David C. Hess等人在一項2期多中心臨床試驗中招募了129名急性缺血性卒中成年患者。

給這些患者注射由國際生物技術公司Athersys公司開發的Multi Stem多能性幹細胞，結果這種方法是安全、患者耐受性良好。

在出現卒中癥狀後36小時內進行治療可以通過降低破壞性炎症和嚴重感染的風險增強機體的恢復[5]。

圖5. Hi1a氨基酸序列及其結構式.

2017年4月，Irène R. Chassagnon等人在達令草地漏斗蜘蛛（Hadronyche infens）的毒液中發現一種含有二硫鍵的稱為Hi1a的肽（如圖5所示）。

隨後在小鼠中證實很少劑量的Hi1a通過抑制酸敏感離子通道1a（acid-sensing ion channel 1a, ASIC1a）來保護大腦中的神經元不受卒中損傷。

而且在發生卒中兩小時後，Hi1a能夠使小鼠的大腦損傷降低80%。

在卒中發生8小時後，它仍然有效，相比於不接受任何治療的小鼠，它能夠降低65%的大腦損傷[6]。

2018年4月，Jenni E. Anttila等人在大鼠卒中之後一天開始使用用於治療阿片葯中毒的救命葯納洛酮治療一周可以緩解大腦在第一周的免疫反應。

並在第二周提高神經功能，這就為開發首個促進成年人殘疾的第一大誘因——卒中康復的藥物奠定了基礎[7]。

圖6

2018年3月，Sean Doyle等人在大鼠和小鼠中發現：

缺血性條件（比如缺血性卒中）導致軸突小泡中的谷氨酸釋放在髓鞘下面的軸突周圍空間（peri-axonal space）中，這會觸發髓結合著GluN2C/D亞基的鞘NMDA受體激活，從而導致髓鞘遭受損傷（如圖6所示）。

隨後發現大腦保護性試劑QNZ-46可以用於預防這種損傷，因而具有臨床應用的潛力[8]。

2018年3月，Rainer Malik等人利用來自520000多人的DNA序列鑒定出人類基因組中的32個位點與卒中風險相關聯。

在這些位點中，僅有10個在之前的研究中報道過。

此外，他們還發現通過這種分析確定的幾個基因已成為卒中患者經常服用的抗血栓藥物的靶標[9]。

2016年3月，Corinne Benakis等人設置了兩組小鼠，一組利用抗生素處理，調整其腸道內的微生物。

另一組作為對照，在兩星期以後，同時誘導兩組小鼠發生缺血性卒中。

結果表明在實驗中，接受抗生素處理的小鼠缺血性卒中癥狀的嚴重程度僅僅是對照組的40%。

這意味著腸道微生物雖然不會與大腦進行直接的化學作用，但是會通過某種方式影響了免疫細胞從而促進神經細胞的存活[10]。

其實，科學家們針對卒中領域的研究舉不勝舉，以上羅列的僅是其中的一小部分。

當然，其中的一些涉及治療卒中的研究僅局限在細胞模型和動物模型上，或者雖然開展人體臨床試驗。

但是仍然停留在I期或II期臨床試驗階段，參與臨床試驗的患者人數仍然偏少，仍需通過招募更多的患者人數來開展III期臨床試驗

因此，最終能否得到各國監管機構的批准，仍是未知數。

不過，在未來，科學家們將從病理學、分子生物學、基因、蛋白和組學等不同角度深入探究不同類型卒中的發病機制

人們最終有朝一日能夠預防和治療卒中。

參考文獻：

1. Federico Moccetti, Eran Brown, Aris Xie. Myocardial Infarction Produces Sustained Proinflammatory Endothelial Activation in Remote Arteries. Journal of the American College of Cardiology, 28 August 2018, 72(9)::1015-1026, doi:10.1016/j.jacc.2018.06.044.

2. Hiroki Abe, Susumu Jitsuki, Waki Nakajima et al. CRMP2-binding compound, edonerpic maleate, accelerates motor function recovery from brain damage. Science, 06 Apr 2018, 360(6384):50-57, doi:10.1126/science.aao2300.

3. Zachary B. Loris, Andrew A. Pieper, W. Dalton Dietrich. The neuroprotective compound P7C3-A20 promotes neurogenesis and improves cognitive function after ischemic stroke. Experimental Neurology, April 2017, 290:63–73, doi:10.1016/j.expneurol.2017.01.006.

4. Gary K. Steinberg,et al.Clinical Outcomes of Transplanted Modified Bone Marrow–Derived Mesenchymal Stem Cells in Stroke: A Phase 1/2a Study. Stroke, Published online: 2 June 2 2016, doi: 10.1161/STROKEAHA.116.012995.

5. David C. Hess et al. Safety and efficacy of multipotent adult progenitor cells in acute ischaemic stroke (MASTERS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurology, May 2017, 16(5):360-368, doi:10.1016/S1474-4422(17)30046-7.

6. Irène R. Chassagnona et al. Potent neuroprotection after stroke afforded by a double-knot spider-venom peptide that inhibits acid-sensing ion channel 1a. PNAS, 4 Apr 2017, 114(14):3750-3755, doi: 10.1073/pnas.1614728114, doi:10.1073/pnas.1614728114.

7. Jenni E. Anttila et al. Post-Stroke Intranasal (+)-Naloxone Delivery Reduces Microglial Activation and Improves Behavioral Recovery from Ischemic Injury. eNeuro, 16 April 2018, doi: 10.1523/ENEURO.0395-17.2018.

10. Corinne Benakis, David Brea, Silvia Caballero et al. Commensal microbiota affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal γδ T cells. Nature Medicine, Published online: 28 March 2016, doi:10.1038/nm.4068.

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