Nature：北大張澤民組開發基於單細胞TCR的生物信息追蹤方法，揭示結直腸癌T細胞動態變化

本文轉載自「北京大學科學研究部」，編輯：山石。

此外，該研究發現了基因組微衛星不穩定（Microsatellite instable，MSI）和微衛星穩定（Microsatellite stable，MSS）病人間差異的CD4陽性T細胞新類群，並對新類群特異表達的協同刺激因子進行了功能闡釋。該項國際領先的開創性工作，為研究其他疾病中的T細胞以及開發新的治療方案提供了思路。研究結果以「Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer」為題發表在國際頂級雜誌《Nature》雜誌上。

圖1. STARTRAC生物信息定量分析方法示意圖

腫瘤浸潤T淋巴細胞在腫瘤免疫治療中發揮核心作用。基於免疫檢查點（如CTLA-4，PD-1/PD-L1）開發的抑製劑藥物在多種癌症治療中取得良好療效，然而不同類型癌症病人的療效迥異。近期小鼠模型實驗證明腫瘤外部的T細胞可以參與系統性抗腫瘤免疫反應 ，不同狀態的CD8+T細胞對免疫檢查點抑製劑的治療效果差異顯著，這暗示T細胞的遷移潛能和狀態變化特性，可能對其抗擊腫瘤發揮至關重要的作用。基於單細胞轉錄組學的研究在T細胞的亞型分類和分子圖譜刻畫上取得了一系列進展，而描繪人體內T細胞的動態變化一直是研究的難點。為攻克該研究難點，張澤民教授的研究團隊開創性地利用T細胞受體（TCR）作為標籤，開發了STARTRAC系統性的生物信息定量分析方法，利用該方法對結直腸癌病人癌組織、癌旁組織以及外周血中鑒定的20類不同類型T細胞進行追蹤（圖2），取得了一系列新進展。研究發現除了腫瘤微環境外，TCR也會影響腫瘤浸潤CD8+效應記憶T細胞（effector memory T cell）向「耗竭性T細胞 （exhausted T cell）」和效應T細胞的轉化，該發現將有助於我們理解腫瘤微環境中耗竭性T細胞的來源，並為逆轉其狀態提供新的思路。

圖2. 結直腸癌患者T細胞主要類群及其特徵

多項臨床試驗表明，MSI/dMMR（錯配修復基因缺陷）結直腸癌病人對免疫檢查點抑製劑的治療響應顯著優於MSS病人。以往基於組織水平的研究發現，這兩類結直腸癌病人有顯著的T細胞基因表達差異，如IFNG和PDCD1，推測這種差異可能來自CD8 T細胞和TH1細胞。由於技術限制，對MSI和MSS結直腸癌病人差異類群的尋找和鑒定一直沒有解決。該研究基於單細胞測序技術，發現MSS結直腸癌病人比MSI病人顯著富集TH17細胞，而MSI病人中顯著富集一群高表達CXCL13的TH1-like細胞。值得注意的是，研究人員在結直腸癌癌組織中發現了兩群高表達IFNG的CD4 TH1-like細胞，只有高表達CXCL13的亞群在MSI病人中顯著富集。研究人員進一步發現，這兩群TH1-like細胞具有不同的IFNG轉錄調控因子，其中BHLHE40不僅可以促進產生效應性的IFN-?分子，還可以抑制產生抑制性的IL-10分子，提示CXCL13+ TH1-like細胞可能與免疫檢查點抑製劑的治療響應相關（圖3）。此外，該類群細胞高表達多種在腫瘤免疫中功能未知的膜表面蛋白，其中IGFLR1作為新的協同刺激因子，IGFLR1/IGFL3通路可作為潛在的藥物治療靶點。

圖3. MSI病人顯著富集高表達BHLHE40和IGFLR1的CXCL3+ TH1-like細胞

該研究第一作者北京大學前沿交叉研究院的博士後張雷表示，目前國際上針對腫瘤微環境中T細胞的研究更多關注分類層面，想要有所突破亟需新穎的分析角度和觀念。本研究團隊經過多次大膽嘗試，率先開發了基於TCR序列的STARTRAC系統性生物信息學定量分析方法，深入刻畫了T細胞在結直腸癌腫瘤微環境中的動態變化，這為進一步解析T細胞在不同結直腸癌病人間的差異奠定了堅實的基礎，同時為挖掘新的治療靶點提供了契機。

團隊合影。論文共同通訊作者：張澤民（後4），歐陽文軍（後3），申占龍（後5）；共同第一作者：張雷（前5），鄭良濤（後6），張園園（前6）（從左向右）

北京大學前沿交叉研究院博士後張雷、美國安進公司炎症與腫瘤部Yu Xin、北京大學前沿交叉研究院博士生鄭良濤、北京大學生命科學學院博士生張園園為該論文並列第一作者。北京大學生命科學學院BIOPIC、北京未來基因診斷高精尖創新中心（ICG）、北大-清華生命科學聯合中心張澤民、美國安進公司炎症與腫瘤部歐陽文軍，以及北京大學人民醫院胃腸外科申占龍為該論文的共同通訊作者。該研究得到北京未來基因診斷高精尖創新中心（ICG）、國家重點研發計劃、國家自然科學基金和美國AMGEN的支持和資助。

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