王皓毅談基因編輯：科學的思維方式比單純的科學知識更重要
2018年10月14日，「創新引領未來：2018未來青年論壇」在京舉辦，該論壇聚焦於從科技成果到產業應用的轉變，旨在從理論和實踐雙重維度研討青年創業創新的方法論，激發青年人的創業熱情和創新興趣，推動社會各界對新時代青年創業創新的關注與探討。
趁此機會，騰訊科普就「基因編輯」、「轉基因食品」等熱門話題，對中國科學院動物研究所基因工程技術研究組組長、未來論壇青年理事王皓毅研究員進行了採訪。
圖註：未來論壇青年理事王皓毅
什麼是基因編輯？用特定方法去修改遺傳信息
「基因」這個詞大部分人並不陌生。無論是科幻電影中的改造人，還是現實生活中的轉基因食品，總能撥動眾人神經，引發陣陣熱議。而這其中，基因編輯技術不可不提。那麼，什麼是基因編輯？現在發展到什麼程度了？真的像科幻電影一樣神奇嗎？
「首先你得知道什麼是基因。」王皓毅一句話將問題帶向本源。
「簡單地講，基因就是承載遺傳信息的DNA（脫氧核糖核酸）序列，而基因組就是我們絕大部分遺傳信息的總和。」除了紅細胞外，我們人體內絕大多數細胞都有細胞核，細胞核里都有染色體。而染色體就是由DNA纏繞在蛋白質上組成的，可以說，染色體就是基因（基因組）的載體。構成我們生命所有基本內容的信息，都是儲存在基因組裡面。
基因編輯就是，用特定的方法去修改染色體上面的特定的DNA信息。
「你可以想像，這是一件非常偉大事情，從根本上改變生命的基本信息。」王皓毅說到。
具體會產生什麼影響呢？舉個例子，我們可以通過修改DNA信息去改變動物的毛色，還有其他各種遺傳性狀，比如體型、是否長犄角等，都可以調控。「比如我自己參與的工作，修改DNA信息讓動物具有和人類遺傳病患者同樣的基因突變，從而作為疾病模型來幫助研究這些人類疾病，這都是可以做到的。」
「不過，值得一提的是，對於大多數複雜疾病來說，除了遺傳信息，環境也很重要。你是不是容易得某種病，很大程度上是環境跟遺傳信息相互作用的一個過程。」王皓毅又特別補充到。
基因編輯技術日新月異，理論上可精確修改每一個基因
那麼，基因編輯技術本身，目前發展到什麼程度了呢？
王皓毅表示， 「我們可以精確修改一個一個的基因，從單個鹼基到幾千個鹼基甚至更長的DNA序列，來得到我們想要的遺傳性狀。」
例如CRISPR/cas9，就是目前最熱的一種基因編輯技術，它簡單又高效。「其實，CRISPR/cas9就是一種酶（功能性蛋白）」，王皓毅解釋說。「不過它是一個蛋白和核酸的複合體」，它（cas9）會結合一個或兩個小的RNA（核糖核酸）分子，然後這個RNA分子去跟DNA分子作配對，一旦碰到序列匹配的地方，就會停住，然後切開這個點。所以它就是一把分子剪刀。不管是以前的鋅指核酸內切酶（ZFN），還是類轉錄激活因子效應物核酸酶（TALEN），或是現在的cas9，它做的都是同一件事，就是精確的找到基因組的特定位點，實現基因組定點編輯。「只不過，cas9相比之前的工具更加方便易用。」
圖註：神奇的「分子剪刀」（基因組定點切開示意圖）
圖註：CRISPR/cas9技術（基因組定點切開原理圖）
「人的基因組大概有30億個鹼基對。基因編輯的神奇之處在於，它理論上可以只定位在其中一個特定的位置，當然，這是非常非常難的。」王皓毅說到，「現在學術界也在爭論，就是你的特異性有沒有那麼好。但是整體上應該說很精確了。」
如何找到基因和遺傳性狀之間的對應關係？「人類基因組計劃」已完成大量工作
想要得到特定的遺傳性狀，首先要找到它和基因之間的對應關係。那麼，我們如何找到基因和遺傳性狀之間的對應關係呢？
王皓毅表示，「這也是最難的地方。」 「你對一個性狀感興趣，你得知道是哪個基因會導致這個性狀。」
「這樣就說到基因測序的問題」，王皓毅介紹到，「人類基因組計劃已經完成的一個工作，就是把人類四十六條染色體的30億個鹼基序列讀出來，並按照特徵對其信息進行解讀。目前發現，真正的編碼蛋白信息只佔不到2%，絕大多數序列是不編碼蛋白的（實際上是調控的），還有很多序列可能是沒有功能的，被稱為垃圾序列，但這其實一直存在爭議，還有待於進一步的研究。」
「從理論上講，如果我們能對基因測序做一個完整注釋，幫助我們透徹理解這個基因組的信息是怎麼影響表型的，那麼，我們可以改變任何我們想要改變的性狀。」王皓毅說到。
「但實際上，我們對基因組的理解還是非常初步的。」王皓毅補充說。「我們能夠注釋那些非常明顯的功能，但對於更深層次的調控還是一個不斷在前進的過程。比如很多疾病，它可能是由多種、多個基因突變導致的，而且還跟環境相關；又比如智商，這種很複雜的性狀，影響基因有幾百上千個，我們怎麼去理解它，這在整個領域都是很大的挑戰。」
那在這其中，基因編輯具體是怎麼起作用的呢？
王皓毅表示：無論是對人類基因進行注釋，還是對人類疾病進行基因治療，基因編輯技術都是必不可少的。
「在這個過程（基因注釋）中，其實基因編輯技術就是一個重要工具。」王皓毅說。「無論是找到那個特定的基因、研究其功能，還是去改變它，都要使用基因編輯技術。」
比如我們要防止病毒侵染人類細胞，就可以採用基因編輯技術，對一個受體細胞的所有基因進行定點突變，然後測試，看看哪個基因突變可導致病毒無法入侵，通過這樣一個基因篩選，就可以幫助我們找到病毒的受體基因。進而就可以繼續用基因編輯技術去得到不會被這種病毒感染的細胞。
舉一個更具體的例子，應用基因編輯技術，我們可以治療或緩解一些疾病，比如艾滋病。艾滋病毒特定毒株會通過一個叫CCR5的基因侵染T細胞（一種淋巴細胞，因其在胸腺內分化成熟，故稱為T細胞），我們稱它（CCR5基因）為艾滋病侵染T細胞的受體。只要將該受體從T細胞中敲除，這個細胞就不會再被感染。於是，我們可以將病人的血液取出，用基因操作將該基因敲除，再將血輸回去。這樣理論上這些新細胞就不會再被艾滋病毒侵染了。
圖註：艾滋病毒（紫色）侵染T細胞（紅色）
除了敲除基因，我們也可以修補基因。王皓毅補充說到。比如某些單基因遺傳病是由於肝臟沒有一類代謝酶，從而產生某種缺陷，而我們已經明確知道，這是某個單基因突變導致的。於是我們就可以用基因編輯的方式修復肝臟細胞中這個基因突變，達到治療目的。
這種操作，聽起來很神奇，也很簡單？
關於這種療法（結合基因編輯的細胞療法），「說起來容易，做起來卻不是這麼簡單」。王皓毅解釋說，「它還和基因所影響的細胞類型有關。」如果這個基因影響的是血液細胞，我們可以把血液中的細胞取出來進行基因編輯，如果在大腦里，我們要怎麼辦呢，怎麼將這樣一個工具送達呢？這就需要完全不同的遞送技術。
另外一個就是，如果這個病是一個發育性疾病，就是，該基因在胚胎期就已發生作用、完成了表達功能，那麼，過了這個發育期，再修改基因就沒有用了。所以，這個時機也很重要。總而言之，一切都要視具體情況而定。
基因編輯技術，總體上都有哪些應用呢？
說到應用，王皓毅表示，基因編輯技術的用途很多。一個是罕見病治療，糾正特定突變的細胞療法，會有越來越廣泛的應用。另一個就是製藥方面，用動物做疾病模型，通過改造動物的基因組將其變成治療性分子的開發平台，幫助人們開發出更好的藥物。在基礎研究方面，基因編輯對研究整個人類的基因組和表型的關係是一個極其重要的工具。另外在農業、畜牧業，改良微生物品種等方面，應用也非常廣。
能否談一談您個人的工作？「主要是技術相關，幹細胞、動物模型都有涉及」
談到自己的工作，王皓毅表示，自己一直是做技術相關的。「我們叫基因工程，對所有改變基因組的技術我們都是感興趣的」，剛才說的基因編輯（基因組定點切開）只是其中一類。還有其他很多有趣的工具，比如，隨機把一個DNA插入到基因組裡。從博士到博士後，這三種基因編輯技術（鋅指、TALEN、CRISPR/cas9），他都有一定的經驗。
現在，主要是用基因編輯技術來研究幹細胞領域的一些科學問題。同時，也在探索將基因編輯和細胞治療聯合，通過改造CAR-T細胞建立更好的腫瘤治療方法。「我們也注重技術本身的開發和優化，發明一些方法，來提高基因編輯效率，降低技術難度和成本。」
他還提到最近的一項研究，「之前（我的）很多工作是在用小鼠做疾病模型。最近，課題組在大動物里也做了一點工作，就是剛發表的基因編輯非編碼區域、顯著提高中國地方豬種的生長速率。」
對基因編輯食物的安全性，您怎麼看？
「這就說到轉基因食物了？」記者抓住話題，「您怎麼看？」
「我們應該叫它基因編輯食物。」王皓毅糾正說。「基因編輯有很多種技術方法，很多時候可以完全不引入任何外源基因。我們發表的這的工作，就是在不引入任何外源基因的前提下，把自然界可能產生的變化精確地放到畜牧品種裡面，使它有一個非常好的性狀的提升。」「我個人的判斷，（食用）風險其實非常非常小。」「因為，這個用傳統方法雜交也可以做，但可能要花上五年十年來做，但使用基因編輯技術，現在一步就可以完成。」
圖註：經過基因編輯的豬，生長速率顯著提高
「我認為沒有任何理由認為它會有不好的影響。但說到底，它是不是會被市場或法規接受，這是另一個問題。」王皓毅強調。
「美國農業部已經公開說明，基因編輯改造的蘑菇不受額外監管，因為根本無法區分是自然產生還是基因編輯出來的。而在歐洲，現在還有一些偏保守的方案，但我覺得可能是有其他方面考慮，為了保護傳統農業，不一定完全是從科學和實際效益方面去考慮的。」
那麼在科學方面，基因編輯食物，安全性究竟如何呢？
王皓毅表示，就純科學討論，他個人認為 ，只要參考食品的一致性安全標準就可以，「農業育種有一系列非常嚴格的科學檢驗標準，通過了就是通過了，不需要對某種育種方式特別對待。」同時，他也表示，「當然我們應該做一個標識，讓大家知道這東西是怎麼來的，至於消費者是不是選擇，交給市場去決定就好。」
「要說基因編輯作物或動物應該考慮的安全性問題，更重要的可能是在生態上的影響。」王皓毅特別補充說。如果經過改造的種群有一定的先天優勢，一旦控制不好擴散到野外，有可能會改變一個野生種的基因組。「科學界對於基因編輯的安全性顧慮，更多可能是生態的安全性（對生態的影響），而不是食用之後的安全性。」
怎麼看待民眾反對基因編輯食物？
「但很多民眾似乎不這麼認為（基因編輯食物不存在安全問題）。」記者追問到，「您怎麼看民眾反對轉基因這件事呢？」
「我覺得，我們需要更好的進行科學知識的普及，但更重要的是科學思維的培養和教育。」王皓毅耐心地解釋說。
「科學問題應該科學討論，把它分解成具體的、能夠實驗驗證的東西，而不是在不了解討論對象的情況下進行似是而非的爭吵。 」「如果我們是在討論安全性，就應該圍繞這個問題去論證，而不是去說什麼，動機或利益，或者說什麼，十年之後一切未知。」
「科普最大的意義，還是傳播科學思維。（科普工作者）對一些科學問題，不一定要了解所有細節，但必須非常清楚關鍵概念，能夠用科學的思維將它們正確呈現出來。」「如果不在一個思維體系下面，將很難進行有效的交流。」
對於CRISPR/cas9基因編輯技術至今沒有獲得諾貝爾獎，怎麼看呢？
對於CRISPR/cas基因編輯技術年年大熱，卻至今未獲諾獎，王皓毅則表示：「諾獎的評選，一般來說，從一個重大的發現或技術到獲獎都有相當長的一段時間。」即使有些重大突破，看到論文就知道它會得獎，那也要等到至少五六年之後。「因為這個是科研，一方面要看它將來能不能重複，另一方面，還需要足夠長的時間去看整個領域對它的接受度，以及它對整個領域的影響，再者，還要考慮研究者在這之後的持續貢獻。」「CRISPR機制剛被解釋清楚是在2012年，到現在才不到六年時間。」
「這個獎，肯定會發。」王皓毅非常肯定地說。「但這又涉及到另一個問題，是應該發給酶（CRISPR/cas），還是發給基因編輯？這兩者不是等號的。基因編輯有很多重要的原理是在CRISPR/cas9技術發展之前建立的，後面的工具也是建立在前面的研究基礎上，那麼，這個獎應該發給哪個人或者哪三個人？這又很難選。」
所以，「在大家都拿不定的時候，可能就要等一等，看看它將來的發展。」
怎麼看待科技成果到產業應用的轉化？「多元文化很重要」
對於科學到技術到產業的轉化，又怎麼看呢？
王皓毅表示：「首先需要有真正可供轉化的研究成果。」而重大的創新性成果往往是一些以研究為樂的科學家作出的基礎研究，在東西做出來之前並不知道它會有什麼用。如果有很重的得失心、功利心，（科研）壓力會很大，本來有趣的工作也會變得痛苦。
但如果要產業化，必然是有很明確的目的。「所以這些做技術做產業的，和做基礎研究的，很可能是不同的群體，我覺得都應該鼓勵和支持。」「一個社會，一個創新的文化，一定要鼓勵這種多元的存在，這樣才能做出真正意想不到的源頭創新的東西。」
那麼，對於中國當下的科技轉化環境，又怎麼看呢？
王皓毅表示：「未來十年二十年，我覺得應該是中國生物技術產業的黃金期。「目前，他也在進行創業的探索，感到時機非常好，大環境也挺好的，「做這方面研究的人應該要投身進來，不管是以什麼方式。」
圖註：王皓毅在未來青年論壇採訪現場
輕鬆活潑的採訪之後，王皓毅離開了現場。在將近一個小時的交談中，王皓毅就另外一些問題，比如光鑷技術在生物中的應用，基因編輯技術的跨物種問題，棉鈴蟲的進化問題，哺乳動物的孤雄生殖問題，基因驅動技術快速滅蚊問題等，也發表了自己的看法。他的耐心、嚴謹、坦誠，以及面對各種奇怪問題的認真思考，讓現場笑聲不斷。
我們非常期待能與他有下一次交流，聽他分享更多趣味見解。也希望中國生物技術如他所言，在未來二十年蓬勃發展。
作者 | 高佩雯 騰訊科普編輯
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