2018年10月Science期刊不得不看的亮點研究

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2018年10月31日/生物谷BIOON/---2018年10月份即將結束了，10月份Science期刊又有哪些亮點研究值得學習呢?小編對此進行了整理，與各位分享。

1.Science：重磅!發現神經元血壓感測器的真身竟是離子通道PIEZO1和PIEZO2

doi:10.1126/science.aau6324; doi:10.1126/science.aav3495

張力敏感性的壓力感受器神經元(stretch-sensitive baroreceptor neuron)的激活對心率和血壓進行急性控制。雖然這種穩態壓力反射(homeostatic baroreflex)已被描述了80多年，但是這種壓力感受器的機械敏感性的分子身份仍然是未知的。

在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所和哈佛醫學院的研究人員發現機械敏感性的離子通道PIEZO1和PIEZO2一起是壓力感受是所必需的。這兩種離子通道是自主神經系統中感覺神經元的血壓感測器，其中這些感覺神經元觸發感受器反射，即一種有助於保持血壓穩定的穩態機制。鑒定出這種壓力感受反應的分子身份可能有助闡明動脈壓力感受器在維持血壓正常(normotension)中的作用，並且可能有助開發治療心力衰竭的新藥物。相關研究結果發表在2018年10月26日的Science期刊上，論文標題為「PIEZOs mediate neuronal sensing of blood pressure and the baroreceptor reflex」。

PIEZO1和PIEZO2是在肺部、膀胱和皮膚中高度表達的機械敏感性離子通道。這些研究人員發現這兩種離子通道也在神經節細胞複合體中的感覺神經元中表達。條件性雙敲除小鼠結狀感覺神經節(nodose sensory ganglia)和岩感覺神經節(petrosal sensory ganglia)中的PIEZO1和PIEZO2破壞了這些小鼠的藥物誘導性壓力反射、主動脈減壓神經(aortic depressor nerve)活動和心率。清醒的缺乏PIEZO1和PIEZO2的小鼠具有不穩定的血壓和增加的血壓波動性。這些變化就與失去壓力感受器神經支配的動物和存在壓力感受器功能障礙的人類患者中的表型相一致。在小鼠中，通過光遺傳學手段選擇性激活表達Piezo2的神經節感覺神經元就足以引發小鼠中的壓力反射，即導致心率和血壓立即上升。

2.Science：重大進展!開發出一種阻斷癌症免疫抑制的新方法

doi:10.1126/science.aau2909

在一項新的研究中，比利時研究人員闡明了細胞表面上的一種抑制免疫反應的蛋白複合物的三維結構。他們也發現了抗體如何能夠阻斷這種蛋白複合物以及它在下游誘導的免疫抑制。這樣的抗體可能用於激活免疫反應來抵抗癌症患者中的腫瘤細胞，從而觸發免疫細胞破壞腫瘤。相關研究結果於2018年10月25日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Structural basis of latent TGF-β1 presentation and activation by GARP on human regulatory T cells」。

調節性T細胞(regulatory T cell, Treg)是免疫抑制細胞，在正常情形下抵抗體內的過度免疫反應來阻止自身免疫疾病。但是在癌症患者中，它們通過抑制抵抗腫瘤細胞的免疫反應而發揮著有害的作用。Treg細胞通過產生一種稱為TGF-β的信使蛋白來發揮它們的作用。這種信使蛋白將抑制性信號傳遞給附近的免疫細胞，特別是那些應當會破壞癌症患者中腫瘤的免疫細胞。Treg細胞產生TGF-β的方式是複雜的，並且受到精細調節，這是因為TGF-β是非常有效的，必須受到嚴格控制。三年前，比利時魯汶大學德杜夫研究所(de Duve Institute of the UCLouvain)的Sophie Lucas教授和她的研究團隊發現TGF-β是Treg細胞從Treg細胞表面上存在的一種名為GARP的蛋白上釋放出來的。通過與比利時生物科技公司argenx 合作，Lucas團隊還發現利用特異性抗體阻斷TGF-β從GARP上釋放出來是可能的。

為了解決這些問題，Lucas團隊和argenx公司與比利時弗蘭德斯生物技術研究所(VIB)-根特大學(UGent)炎症研究中心的Savvas Savvides教授及其團隊合作，解析出一種由GARP和TGF-β組裝在一起的蛋白複合物的三維結構。Savvides說，「我們發現GARP的結構類似於馬蹄鐵，TGF-β跨坐在這種馬蹄形結構上。這兩個分子是如此複雜地組裝在一起以至於TGF-β本身有助於促進GARP的馬蹄形結構形成。在這種蛋白複合物中，這種阻斷抗體結合到GARP和TGF-β上。它似乎將這兩個蛋白分子粘合在一起，從而確保當其他的分子拉動這個蛋白複合物中的一部分時，TGF-β中的較小的活性部分不會被釋放，因而阻止它傳遞它的抑制信息。」

3.Science：重大突破!揭示一種新的炎症控制機制

doi:10.1126/science.aan8423; doi:10.1126/science.aav3477

在遭受感染或組織損傷後，炎症性免疫反應攻擊這種感染並修復受損組織。然而，有時過量的炎症會產生相反的效果：在一種稱為免疫病理反應(immunopathology)的過程中，這會增加組織損傷。如今，在一項新的研究中，來自西班牙國家心血管病研究中心(Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, CNIC)的研究人員發現了一種新的炎症控制機制，它展示了如何控制由這種炎症性免疫反應造成的組織損傷。相關研究結果發表在2018年10月19日的Science期刊上，論文標題為「DNGR-1 in dendritic cells limits tissue damage by dampening neutrophil recruitment」。論文通信作者為西班牙國家心血管病研究中心的David Sancho和Carlos del Fresno。

圖片來自Science, doi:10.1126/science.aan8423。

Sancho說，「首批到達感染或炎症部位的免疫細胞是中性粒細胞，而且這些細胞的任務是消除這個問題的根源。然而，中性粒細胞非常具有破壞性，不僅作用於傳染性病原體，而且也破壞受損組織。由我們自己的防禦系統造成的這種組織損傷稱為免疫病理反應。因此，理解我們的免疫系統如何能夠控制中性粒細胞炎症反應從而阻止它破壞我們自己的組織是很重要的。這項新的研究證實中性粒細胞浸潤到組織中是由樹突細胞控制著的。這些樹突細胞在指導T淋巴細胞的特異性反應中發揮重要作用是眾所周知的。這項新的研究表明，樹突細胞調節中性粒細胞浸潤有助於避免過度的組織損傷。」

del Fresno說，「樹突細胞通過釋放趨化因子Mip-2等因子吸引中性粒細胞進入炎性病灶(inflammatory focus)。與此同時，這些樹突細胞也表達表面受體DNGR-1。這種細胞表面分子通過識別僅在細胞遭受損傷或發生「破裂」時才能接觸到的細胞成分來檢測組織損傷。當DNGR-1檢測到受損組織時，它會降低樹突細胞產生Mip-2的能力，從而限制中性粒細胞浸潤到受損器官中。這種機制阻止可能危及生命的組織損傷擴大。」

4.Science：重磅!發現迄今為止最小的功能性CRISPR系統---CRISPR-Cas14

doi:10.1126/science.aav4294

一群古老的包含地球上一些最小生命形式的微生物也擁有迄今為止發現的最小的CRISPR基因編輯系統。在這種基因編輯系統中，一種稱為Cas14的蛋白與Cas9存在著親緣關係，但在大小上僅為後者的三分之一。Cas9是革命性基因編輯工具CRISPR-Cas9中的一個發揮作用的蛋白組分。

雖然Cas9是從細菌中分離出來的，但是Cas14是在一群古細菌---細菌的原始親屬---的基因組中發現的。Cas9和其他的Cas蛋白是細菌進化出來的保護自己免受病毒入侵的防禦系統的一部分。作為靶向酶，它們非常有選擇性地尋找和結合細菌中的特定DNA或RNA序列，即那些與CRISPR記憶庫中儲存的序列相匹配的DNA或RNA序列，隨後切割這種DNA或RNA序列，從而阻止新的病毒入侵者。與Cas9一樣，Cas14具有作為生物技術工具的潛力。由於具有較小的體積，Cas14可能用於編輯小細胞或某些病毒中的基因。不過鑒於它的單鏈DNA切割活性，它更有可能改善目前正在開發的用於快速診斷傳染病、基因突變和癌症的CRISPR診斷系統。

Cas14與Cas12和Cas13相類似，這是因為在結合到它的靶DNA序列上後，它開始不加選擇地切割細胞內的所有單鏈DNA。相反，Cas9僅結合併切割靶雙鏈DNA。不加選擇地切割單鏈DNA可能是治療中的一種缺點，但在診斷方面具有很大的優勢。Cas14蛋白可與附著在單鏈DNA片段上的熒游標記物組合使用。當Cas14與它的靶DNA序列(一種癌基因或傳染性細菌中的一種基因)結合併開始切割DNA時，它也會切割與這種熒游標記物連接在一起的單鏈DNA片段，從而產生熒光信號。

作為Harrington的一名同事，Janice Chen補充道，「Cas14以比Cas12更特異性的方式靶向單鏈DNA。這真地是一個非常意外的發現。這是因為它太小了，我們幾乎認為它無法發揮作用，但是實際上，它是超級特異性的，這使得它成為診斷工具箱的一個非常強大的補充。

」 Harrington、Chen及其同事們(包括CRISPR-Cas9發明人、加州大學伯克利分校分子與細胞生物學教授Jennifer Doudna)，已對Cas14進行改進，使得它能夠用於當前使用Cas12和Cas13快速檢測傳染性生物和基因突變存在的診斷系統(稱為DETECTR)之中(Science, Published Online: 15 Feb 2018, doi:10.1126/science.aar6245)。Harrington、Doudna和Chen是一家名為Mammoth Biosciences的公司的聯合創始人，該公司正在將DETECTR商業化。

5.Science：在一生當中，突變細胞都存在於人食道中

doi:10.1126/science.aau3879

在一項新的研究中，來自英國劍橋大學的研究人員發現當我們步入中年時，在健康人中一半以上的食道被攜帶著癌基因突變的細胞接管。通過研究正常的食道組織，他們揭示了隨著年齡的增長，一個隱藏的突變和進化世界。這些結果展示了在一生當中突變細胞如何發生突變和相互競爭，而且僅最適合的突變細胞存活下來。相關研究結果於2018年10月18日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age」。

這些研究人員有史以來第一次發現，平均而言，在20多歲的人群中，食道中的每個健康細胞攜帶著至少有數百個突變，而在生命後期時，每個細胞攜帶的突變上升到2000個以上。然而，僅十幾個基因中發生的突變似乎很重要，這是因為這些突變賦予細胞競爭優勢讓它們能夠接管食道組織並形成密集的突變細胞混合物。

6.Science：重磅!發現第三種迄今為止最為有效的細菌抗生素耐藥性獲得途徑---側向轉導

doi:10.1126/science.aat5867; doi:10.1126/science.aav1723

噬菌體是感染細菌並寄生在它們內部的病毒。這些噬菌體能夠通過一種稱為遺傳轉導(genetic transduction)的過程將DNA從一個細菌轉移到另一個細菌中。這被認為是細菌進化和獲得抗生素耐藥性和毒力因子的主要手段，其中這些毒力因子加快新的和致病性逐漸增加的菌株出現。到目前為止，人們已經知道兩種遺傳轉導機制：普遍性轉導(generalized transduction)和特異性轉導(specialized transduction, 也稱局限性轉導)。60多年來，自從美國科學家和諾貝爾獎獲得者Joshua Lederberg發現這兩種機制以來，它們一直是遺傳轉導的唯一機制。

在一項新的研究中，來自新加坡國立大學、蘇格蘭格拉斯哥大學、蘇格蘭愛丁堡大學和西班牙埃雷拉紅衣主教大學的研究人員發現了第三種遺傳轉導模式。這種稱為側向轉導(lateral transduction，也稱橫向轉導)的新模式似乎是迄今發現的最有效的轉導手段，能夠在極高的頻率下將大片段細菌染色體(長几十萬個鹼基)在細菌之間轉移。相關研究結果發表在2018年10月12日的Science期刊上，論文標題為「Genome hypermobility by lateral transduction」。論文通信作者為格拉斯哥大學的José R. Penadés和新加坡國立大學的John Chen。

當噬菌體感染細菌細胞時，它通常以兩種方式之一進行繁殖：(1)溶菌周期(lytic cycle)，在此期間，噬菌體繁殖並裂解細菌細胞，從而導致新的噬菌體顆粒釋放;或者(2)溶原周期(lysogenic cycle)，在此期間，噬菌體DNA整合到宿主基因組中並與宿主基因組一起複制。在溶原周期中，某些刺激能夠觸發噬菌體DNA將其自身從宿主基因組中切除下來，與蛋白一起包裝成新的噬菌體顆粒，經歷成熟後裂解宿主細胞。溶菌周期和溶原周期中釋放出來的噬菌體隨後能夠感染其他的細菌並轉移它們的DNA(除了噬菌體自身的DNA外，也包括來自宿主細胞的DNA)。

相比之下，在這項新的研究中，這些研究人員發現，當噬菌體在它們的生命周期後期延遲切除時，側向轉導就會發生。在這種情形下，噬菌體啟動DNA複製，同時它們仍然是宿主基因組的一部分，這會導致多個整合在宿主基因組中的噬菌體基因組出現。隨後DNA包裝能夠在一些噬菌體基因組上啟動，從而導致細菌染色體DNA包裝和轉移到其他細菌，而其他的噬菌體基因組從宿主基因組中切除下來並導致正常的噬菌體成熟。

7.Science：重大發現!前列腺和肺部中的小細胞癌竟是由相同的機制導致的

doi:10.1126/science.aat5749; doi:10.1126/science.aav1044

對治療產生抗藥性的癌症通常會發展為小細胞癌---也稱為小細胞神經內分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma, SCNC)，它們具有非常差的預後。某些癌症能夠通過改變細胞類型部分地逃避治療，比如，從侵襲性腺癌發展到小細胞癌。

在一項新的研究中，為了研究這些不同組織中的小細胞癌之間存在的潛在相似性，來自美國加州大學洛杉磯分校等研究機構的研究人員首先將攜帶著5種基因(統稱為PARCB)的人前列腺細胞移植到小鼠體內。當這些人前列腺細胞在小鼠體內生長時，它們表現出人SCNC的 獨特特徵。相關研究結果發表在2018年10月5日的Science期刊上，論文標題為「Reprogramming normal human epithelial tissues to a common, lethal neuroendocrine cancer lineage」。

這些研究人員還鑒定出當PARCB被導入時，為了讓SCNC在前列腺中產生，兩種已知阻止正常細胞轉化為癌細胞的腫瘤抑制基因---TP53和RB1---必須同時失活。進一步的測試證實攜帶著PARCB的SCNC細胞(PARCB-SCNC細胞)與來自人體的小細胞前列腺癌(small cell prostate cancer, SCPC)細胞存在著顯著的類似性。特別地，RNA表達以及某些基因的開啟和關閉幾乎是完全一樣的。

這些研究人員還研究了大型的基因表達資料庫，以便將他們的PARCB-SCNC細胞的基因表達模式與其他器官中的癌症進行比較。他們發現PARCB-SCNC細胞的基因表達模式非常類似於SCPC和小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。接下來，他們測試了PARCB基因是否 能夠將來自人肺部的健康細胞轉化為SCLC，結果他們發現它們能夠做到這一點。

8.Science：利用單細胞分析揭示蠑螈再生肢體機制

doi:10.1126/science.aaq0681

美西螈的肢體由許多不同的細胞類型組成，這些細胞類型源自神經細胞譜系、肌源性細胞譜系、表皮細胞譜系和結締組織(connective tissue, CT)細胞譜系。肢體截肢後，來自截肢平面附近的細胞聚集在一個稱為芽基(blastema)的獨特組織中，芽基起著作為再生新肢體的祖細胞來源的作用。

在一種轉基因美西螈品系中，不同的成體細胞類型的後代能夠在再生過程中被標記、追蹤和分離出來，這就為理解特定的細胞譜系在芽基形成和隨後的肢體再生期間是如何發育的提供了機會。將轉基因美西螈品系與單細胞RNA測序(scRNA-seq)相結合能夠追蹤單個細胞類型，以及重建這些特定的細胞譜系的再生過程背後的分子步驟。

圖片來自Science, doi:10.1126/science.aaq0681。

作為側板中胚層(lateral plate mesoderm)的後代，CT細胞是最為豐富的細胞譜系，有助於促進芽基產生，並且包圍著骨骼和軟骨、肌腱、骨骼外周(periskeleton)以及真皮成纖維細胞和間質成纖維細胞。這些細胞檢測截肢部位所在的位置，導致適當的肢體部分再生，從而使得CT細胞成為破譯和理解再生分子程序的關鍵細胞譜系。

在一項新的研究中，德國研究人員採用一種誘導型Cre-loxP熒光系統建立遺傳標記的轉基因美西螈品系用於分離成體肢體組織中的CT細胞和芽基中的CT細胞後代。他們利用scRNA-seq沿著芽基形成和再生胳膊長出的密集時間過程以及胚胎肢體的發育階段對CT細胞進行分子分析。這種分子分析表明CT細胞表達一進入誘導再生時就失去的成體表型。這種源自CT細胞的異質細胞群體會聚到一種均勻而又短暫的芽基祖細胞狀態，這種狀態在後面的階段能夠重現胚胎肢體出芽樣程序。相關研究結果發表在2018年10月26日的Science期刊上，論文標題為「Single-cell analysis uncovers convergence of cell identities during axolotl limb regeneration」。

通過使用高通量單細胞轉錄組學分析和一種基於美西螈的腦彩虹克隆譜系追蹤技術，這些研究人員能夠在再生的最後階段追蹤CT細胞譜系的再分化軌跡。這些發現確立了多能骨骼祖細胞(multipotent skeletal progenitor cell)的形成，而這些多能骨骼祖細胞導致肌腱、韌帶、骨骼、骨骼外周和成纖維細胞產生。

9.Science：重大進展!人類原發性癌症染色質可接近性圖譜揭示DNA-蛋白結合與癌症發生存在著關聯

doi:10.1126/science.aav1898; doi:10.1126/science.aav3494

癌症基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)是一個全球聯盟，旨在加速對癌症分子基礎的理解。TCGA系統性地收集了來自原發性人類癌症組織的DNA突變、甲基化、RNA表達和其他的綜合數據集。TCGA已成為鑒定基因組畸變、發生變化的轉錄網路和癌症亞型的寶貴資源。儘管如此，這些腫瘤基因調控景觀(gene regulatory landscape)在很大程度上是通過間接手段推斷出來的。

活性DNA調節元件的一種特徵是染色質可接近性(chromatin accessibility, 也譯作染色質可訪問性)。真核基因組在染色質中被壓縮，其中染色質是由DNA和蛋白形成的複合物，僅活性DNA調節元件才能通過細胞中的轉錄因子等分子機器訪問到。一種稱為ATAC-seq(Assay for Transposase Accessible Chromatin with high-throughput sequencing, 即通過高通量測序對轉座酶可接近性染色質進行測定)的技術能夠通過使用在可接近的染色質位點上插入適配序列(adapter)的轉座酶來定量確定DNA可接近性。ATAC-seq能夠在全基因組範圍內分析協調基因表達程序並賦予細胞身份的轉錄因子結合事件。

在一項新的研究中，來自美國、巴西和加拿大的研究人員產生了來自TCGA的410種腫瘤樣品的高質量ATAC-seq數據，鑒定出13種癌症類型的不同基因調控景觀。相關研究結果發表在2018年10月26日的Science期刊上，論文標題為「The chromatin accessibility landscape of primary human cancers」。

這些染色質可接近性圖譜識別癌症特異性的和組織特異性的DNA調節元件，從而使得對腫瘤亞型進行分類具有新認識到的預後重要性。基於推斷的TF-DNA相互作用模式和基因表達模式的差異，這些研究人員鑒定了癌症中不同的轉錄因子活性。基因表達和染色質可接近性的全基因組相關性預測了遠端調節元件和基因啟動子之間可能存在的數萬個相互作用，包括癌症免疫療法中的關鍵癌基因和靶標，比如MYC、SRC、BCL2和PDL1。再者，這些調節性的相互作用可告知已知的與癌症易感性相關的遺傳風險位點，從而找出許多癌症相關遺傳變異體的生化機制和靶基因。最後，將全基因組測序與突變譜分析結合在一起就可鑒定出與基因表達改變相關的癌症相關非編碼突變。位於FGD4基因(編碼一種調節肌動蛋白細胞骨架的蛋白)上游12kb處的單鹼基突變產生NKX轉錄因子的一個推定的新結合位點，並且與染色質可接近性的增加和FGD4基因表達的同時增加存在關聯。

10.Science：哺乳動物腸道微生物組竟能代代相傳

doi:10.1126/science.aat7164

在一項新的研究中，來自美國加州大學伯克利分校的研究人員發現定植在小鼠腸道中的細菌主要來自它們的母鼠，而且它們的腸道微生物組(microbiome)組成在多代中幾乎保持不變。相關研究結果發表在2018年10月26日的Science期刊上，論文標題為「Transmission modes of the mammalian gut microbiota」。

為了更多地了解小鼠腸道生物群落(biome)，這些研究人員在美國亞利桑那州和加拿大的兩個地方捕獲了17隻小鼠。他們隨後在他們的實驗室里為這些小鼠設置住處---來自其中的一個地方的小鼠與來自另一個地方的小鼠保持分開。他們允許這些小鼠交配併產生後代，在此之後，這些小鼠後代也被允許產生它們自己的後代。這持續了三年，產生了11代老鼠。在此過程中，他們採集了它們的腸道樣品，並對這些腸道樣品進行基因測試以便鑒定出存在於小鼠腸道中的細菌。

這些研究人員發現小鼠的腸道生物群落保持非常穩定---第11代小鼠的腸道生物群落幾乎與第一代小鼠是一樣的。他們提出這是腸道生物群落細菌進行代代相傳的證據，這是垂直傳播(vertical transmission)的一個例子。他們指出，在少數情況下，即新的細菌由未知的外部來源引入到小鼠腸道中，這些新的細菌類型往往會導致疾病。因此，他們提出在腸道中出現的有害細菌可能來自水平來源(horizontal source)。它還支持了一些理論，即哺乳動物及其腸道生物群落以一種導致共生的方式共同進化。他們最後提出，進化理論表明他們的發現可能也適用於人類。

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