關於病毒免疫,醫學病毒學專家侯雲德提出四大策略

網易科技訊 11月1日消息，2018世界生命科學大會近日在北京國家會議中心舉行，在閉幕式時，中國工程院副院長，中國疾控中心病毒病所所長、醫學病毒學專家、中國工程院院士、2017年度國家最高科學技術獎獲得者發表演講，介紹了「病毒感染與免疫的特點以及今後的免疫策略」，他表示：「病毒感染和免疫的特點包括：病毒通過細胞已有的蛋白質作為它的受體相結合，蛋白質相結合與受體胚基配合進入細胞裡面去，進去以後病毒出來造成感染；病毒感染與病原體相關分子模式和病原體相關模式識別受體，它機體對病毒感染的第一道防線就是先天性免疫系統，病毒在病毒感染細胞內進行繁殖和複製，首先要克服先天性免疫的防禦機制，他是怎麼樣來識別細胞和進入細胞，這有一個病原體相關分子模式和相關模式識別的受體是先天性免疫系統的關鍵成分；慢性持續性病毒感染與病毒基因的整合，病毒感染可以表現為慢性持續性感染，慢性病毒感染可以會持續感染甚至持續終生都有；病毒感染與自家免疫性疾病的關係，病毒感染與自家免疫性疾病是有密切關係的；原有的病毒在不斷的變異，而新的病毒也在不斷的產生。」

此外，對於病毒的免疫策略，侯雲德表示：「第一要控制急性病毒病，要早期診斷、早期治療，極為重要。第二，長期使用藥物，肯定會出現抗藥性，這是不可避免的，但是也不能忽視這一點。第三，對慢性病毒來講，一定要清除受感染的細胞，因此免疫治療就顯得十分必要。第四，對某些病毒病的重症病例來說，治療由於先天性免疫的過度反應，治療細胞因子潮是必要的。」

以下是侯雲德的演講實錄：

各位專家、女士們、先生們，今天我非常榮幸在講台上介紹我的一些工作。我今天向大家介紹的是病毒感染與免疫的特點以及今後的免疫策略。本人搞病毒已經很多年了，實際上是我的一些體會給大家做一個交流。

首先我本人很多年是做病毒的，病毒是什麼，我們知道病毒1892年Ivanovsky發現非細菌病原體的感染煙草，從2014年開始病毒的定義是一種最為簡單的生物系統，是一個神經表率，我本人同意這種講法，病毒是一個最為簡單的生物系統。我同意這麼一個講法，看一下病毒的大小，紅細胞、大腸桿菌，這個地方還有一個poliovirus，就30個納米那麼大，然後下面NS2，這個噬菌體是比較大的，這個地方是天花的病毒，這是更大了，紅細胞、大腸桿菌有大有小。

我們看病毒有DNA病毒和RNA病毒，有帶薄膜有沒帶薄膜的。病毒學的歷史簡單提一下，早在公元前1400年，第一次有關於病毒感染的研究，一直到最近HN9禽流感、中東呼吸道綜合症等等，還不斷的有新的病毒在產生。

這個是在公元前3000年就有記載，埃及一個天花患者的木乃伊，他過去得過天花。這張圖是埃及的古文一塊石碑上，公元1580-1350年，他的右腿是小兒麻痹症引起的麻痹的後遺症，大家可以看到非常清楚，看看這個人他的腿是非常典型的一個癥狀。這是公元前1500年記載的。

這個是病毒的基因組，可以使人眼花繚亂，各式各樣的基因組，各式各樣的形狀都有。

病毒它的感染的顆粒有核算、有蛋白、有薄膜或者沒有薄膜，可以在細胞內可以在細胞外。我們講病毒virus和病毒體是有區別的，關鍵薄膜非常重要，病毒要干擾首先要接觸到人，這些才能釋放出來。他的病毒的蛋白質是病毒本身的。關於病毒的蛋白也有幾種，一種是結構蛋白是病毒本身的蛋白質，還有一個non-structural，病毒的結構蛋白，包括它有一個轉入酶，還有蛋白酶，還有整合酶，有的病毒整到人的染色體裡面去要整合，整合酶體。

如何界定這個病毒的蛋白？大家都知道，KSHV的一個病毒。病毒要麼是RNA，要麼DNA，它不會含有兩種既有DNA又有RNA，病毒不能的。如果一個生命體既有RNA又有DNA，至少是一個實體，病毒要麼是RNA，要麼是DNA，如果兩個都有的話，那是更高級別的生物。但是RNA並對有兩種，一種有薄膜，一種沒有薄膜。

DNA病毒有雙鏈基因病毒和單鏈基因病毒，主要是雙鏈的，比如痘病毒科、虹彩病毒科等等。這張圖雖然老了點，但是好看一點它把dsDNA畫上去了病毒整個的結構在圖上表現出來。

Baltimore是美國的一個有名的病毒學家，他做了一個分類，他根據病毒的合成方法分為七類，我在這裡不詳細講了，他本身是一個很大的科學家。

下面講講醫學病毒發展史上的一些重要進展。我們知道在1798年，Jenner，1885年Pasteur他接種痘苗治療天花，後來又研製狂犬疫苗，在1798年就開始了。其實在醫學歷史上疫苗非常非常重要，它是預防病毒病最最有效、最便宜、最廉價的方式，而且是最有效的方式。這些歷史我就不講了，我們國內的一些專家的貢獻我簡單說一下。

1951年我們老前輩朱既明教授發現流感病毒非特異性β血凝抑制素，過去沒有α、β，原來叫α，他叫β，這是當時發現的，是中國科學家在1951年，朱既明是我的老師，他也是國內的病毒學家。我本人在副反應較低的重組干擾素α1b做過研究，這是我本人搞的。郭元吉發現了豬的病體的肝病毒，這是我們中國人發現的。袁國榮發現了禽流感病毒HSND感染人的病毒，袁國榮和鍾南山SARS有最早的描述。中國的李蘭娟、舒躍龍發現H7NA對人的感染要比HSN1大一百倍。

下面我提一下病毒感染與免疫的特點。病毒感染與免疫的特點非常非常重要，病毒僅僅只能在活細胞內，細胞在進行新陳代謝，在細胞之內進行複製繁殖，這一點決定了病毒好多的特性都是由於這一點兒來的。病毒是怎麼進入到感染細胞裡面去的？病毒通過細胞已有的蛋白質作為它的受體相結合了，蛋白質相結合與受體胚基配合進入細胞裡面去，進去以後病毒出來造成感染。

講病毒受體，實際上受體非常複雜的，可以看出來第一個是B病毒二型受體，好像是一個分子，HID這個病毒除了CD4以外，CDR5、CXCR4在這裡面都起作用，比較複雜的。丙型肝炎的受體也比較複雜，不同的病毒通過不同受體的方式進到細胞裡面去。這個Ebola就是這麼進去的，看起來是很複雜的。

下面講一下甲型肝炎的特異性，主要是西班牙人的後裔，1990-2005年的一個結構。關於這個乙型肝炎，亞洲的黑人比較敏感，這裡一個圖。丙型肝炎美國的原始人和黑人比較敏感。

那麼病毒感染與免疫特點的第二點，病毒感染與病原體相關分子模式和病原體相關模式識別受體，這一點是非常重要的，它機體對病毒感染的第一道防線就是先天性免疫系統，病毒在病毒感染細胞內進行繁殖和複製，首先要克服先天性免疫的防禦機制，他是怎麼樣來識別細胞和進入細胞，這有一個病原體相關分子模式和相關模式識別的受體是先天性免疫系統的關鍵成分。人體細胞為了發現病原體，如病毒、免疫系統就裝備了病原體識別受體，PRRS，這個識別是特異性的，這些受體是先天性免疫的關鍵成分，這些受體主要表達在抗原遞呈細胞上。病原體相關受體有四個家族。第一個就是Toll-樣受體，第二是寡聚核苷酸受體，第三是血凝素受體，第四是維甲酸誘導的基因-1樣本受體，一共四大種。其中TLR研究的比較充分，也比較重要，TLR就是在果蠅中發現的Toll受體，原來知道它和真菌有關係，後來才慢慢知道它的結構。它的細胞內有box1、2、3，細胞外它是有一個重複的結構，細胞內是Box1、2、3。這是簡單的講的一個情況。

哺乳動物的TLRs，在細胞膜上或者細胞內體膜上，TLRs1-10，實際上還有11、12、13，這個還沒有得到所有科學家的公認，前面十個是比較公認的，他在細胞膜上還有細胞內的內體膜上，後面3、7、8、9是內體膜，外面是細菌和寄生蟲，這個裡面是病毒。

TLRs細胞膜更多是表面，細胞膜和病體膜上，這個情況往往是成對的表現出來。TLRs信號的傳遞也比較複雜，主要是有一個銜接蛋白非常之重要，主要有兩種銜接蛋白，一個是MYD88一個是TRIF，有的需要幾種連接起來，從外面把信號傳達到細胞裡面去。這就是簡單的TLRs傳遞的模型圖，它受到刺激之後產生的誘導比較複雜，比如前炎性細胞因子、抗炎症細胞因子等等，TLRs傳遞和增加抗原都很重要。

急性病毒感染後醉棗免疫反應是產生干擾素，也是TLR受到刺激後最為重要的一類蛋白質。它是宿主細胞對病原體，如病毒、細菌、寄生蟲或者腫瘤細胞的一種反應性蛋白質。受病毒感染的細胞很快會產生干擾素，干擾素產生後很快會釋放到細胞外，並與其他沒有感染的細胞膜干擾素受體相結合，產生一系列的抗病毒蛋白質，使沒有感染的細胞成為抗病毒狀態。干擾素到現在為止有3個類型，I型干擾素，二型干擾素α，還有三型干擾素。主要干擾素模型這裡有一個表類出來，基因在染色體當中的位置也弄出來了。

干擾素信號傳遞主要是通過Jak-stat系統，這個信號的傳遞系統，我們國內生命科學研究院王教授是主要搞這個Jak-stat系統，信號傳導的。

中國的科學家證明α1是我國人群的白細胞收到病毒刺激以後產生的主要一種類型的干擾素，在中國人胚胎肝的細胞染色體DNA庫中又分離到多個等位基因，所以以干擾α1等位基因可以看到，31、56、100、114、158位可以看到不同氨基酸的變動，等位基因在這個位置上面可以看到氨基酸的改變。

不同的干擾素它的抗病毒的活性在Vero細胞上做一個結構，這是和和VSV做對比看的，說明和干擾素α1比，和其他干擾素比起來比較有效，它的活性比α2b高15倍，所以我更多的是研究α1，國外α2研究的比較多，我本人主要是α1b研究的比較多。另外我這裡α1b比2更重要，1B為什麼外國人不專門去研究？主要的原因我推測α1b有五個system，他們擔心配對會配錯，實際上分子結構的最小能量為原子，多一個也不會錯的，由五個承擔，他們中間多一個怕配錯，實際上整個的分子以最佳能量為原則，干擾素α1b它的負反應最小，所以我認為抗病毒的作用比α2高出5倍。

病毒感染必須要早期治療。下圖NK細胞病毒感染一個屬性，病毒為什麼向下，主要是NK細胞產生的，它的項下紅的線這是一個病毒，在下降，下面T細胞壁抗體要早一點出來，但是最早NK細胞和干擾素出來，病毒一致下降了。

病毒感染與免疫的第四個特點，就是慢性持續性病毒感染與病毒基因的整合。病毒感染可以表現為慢性持續性感染，比如EBV、水痘、帶狀皰疹感染，小時候水痘在臨床治癒了，實際上病毒病沒有清除，老了以後免疫力降低，帶狀皰疹出來了，慢性病毒感染可以會持續感染甚至持續終生都有。

病毒的基因組往往整合到人的染色體上，比如說HIV，人類基因組工程完成以後，有人估計38%的人類基因組的序列來源於原始的祖先病毒基因組片段。這是一個大概的情況。病毒感染與腫瘤還有關係，比如我們肝炎，乙型肝炎和丙型肝炎什麼關係，這些都是有關係的。

第五個特點，病毒感染與自家免疫性疾病的關係。病毒感染與自家免疫性疾病是有密切關係的，一方面有些病毒感染比如Cox3風疹病毒感染可以引起依賴於胰島素的糖尿病。HSV-1感染後可以引起感染後的腦炎。水痘、帶狀皰疹病毒感染也可以引起嚴重的自家免疫性肝炎。另一方面，自家免疫性疾病可以激活帶狀皰疹的複發。自家免疫性疾病與紅斑性狼瘡可以激髮帶狀皰疹的複發。在發達國家有50-80%的人有CMV感染，但是有些人對慢性CMV感染可以激發自家免疫疾病。Sjogren氏綜合正是人類第二種最常見的自家免疫感染。

病毒感染的另外一個特點，依賴於病毒抗體的免疫病理，某些滅活病毒疫苗接種後，當再遇到病毒感染時，非但沒有任何保護，還可引起依賴於抗體的免疫病理反應。比如說登革熱滅火病毒，滅火病毒打了登革熱疫苗以後，後來登革熱來了以後沒有保護，反而有另外的作用。呼吸道合胞病毒、冠狀病毒、麻疹病毒等等都是，有些新的病毒以後有些人馬上打滅活疫苗，這個得小心，滅活疫苗不一定是百分之百安全，還有一定的問題存在。

另外一個病毒在先天性免疫和適應性免疫的壓力下，宿主細胞可以發生變異。宿主的先天性免疫和適應性免疫的壓力在病毒自身在長期的適應環境中可以改變病毒的致病性，這一點提醒應該是這樣的。病毒與宿主細胞蛋白質變異對致病性的關係比較複雜。下面有很多的舉例，我今天不在這兒一一說明。

再一個特點，原有的病毒在不斷的變異，而新的病毒也在不斷的產生。病毒基因組的變異是絕對的，這對所有的生命體都是如此，過去的病毒病還沒得控制，又在不斷出現新病毒。下面有一張表，在這裡用哲學的語言來說「世界是物質的，物質是在不斷運動的」，這話不是我講的，我忘了是誰講的，是恩格斯還是講的，這句話，世界是物質但是物質是在不斷運動的。

你看這兒新的病毒在1977年以來，這個是到2015年Zika病毒，下面不斷的有埃博拉、HNV8、禽流感、HIN1、SARS不斷的有新病毒出來。這裡以是Zika病毒，我以前講過，今天就不講了。這是國家衛生計生委2016年病毒流行時候的通報，Zika病毒是輸入性的，是外面輸進來的，這是病源報告。Zika病最早是1947年從烏干達的Zika叢林中米厚重分離的，1952年確認人類感染，1954年首例病例報告，四年以後東南亞散發流行，一直到2007年第一次在雅浦島爆發流行。到2016年在非洲、亞洲、美洲和太平洋島嶼中45個國家有Zika傳播的病症，以巴西的疫情最為嚴重。Zika這個是病毒引起皮膚上的斑疹。

2007年在密克羅尼西亞雅浦群島首次發現Zika病毒並爆發疫情，由東南亞輸入，首次發現在亞非大陸以外傳播。2013年法屬波里尼西亞報告爆發疫情，2015年巴西發現首例輸入，目前非洲、美洲、亞洲、太平洋地區都有Zika移情爆發。臨床表現我就不詳細講了。Zika病毒的結構因為它屬於黃病毒，下圖是黃病毒的基因組結構，詳細情況不說了。

它的宿主和媒介，宿主尚未完全明確，但是非人靈長類可以感染Zika病毒，媒介是伊蚊，埃及伊蚊是重要的傳播媒介。可以用C6/36、BHB21細胞分離出來。臨床癥狀就不在這兒講了，Zika病毒潛伏期尚不清楚，可能是幾天，只有20%人會有輕微的癥狀，典型的癥狀包括低燒、斑丘疹、關節疼痛、結膜炎，其他的癥狀包括肌痛、頭痛、眼眶痛及無力，就是癥狀比較溫和。

目前世界的形勢，世界衛生組織1月28號發布，Zika病毒在美洲有爆炸式的傳播，美洲感染300-400萬人，哥倫比亞感染Zika超過3萬人，是目前Zika病毒最嚴重的國家之一。政府稱有5000名孕婦被病毒感染。三年前1月份的報告到2月26日，Zika蔓延到40多個國家和地區。巴西衛生部長講，有4180例疑似病例中確認了270例小頭畸形，得病以後頭變成小頭了。巴西衛生部長證明了270例小頭畸形神經系統Zika感染有關係，是從4180例病例中檢出來的。

國內首次輸入病例是廣東省東莞是某公司工作人員，出現以後證明是輸入性病毒。

Zika病毒的預防，它的傳播主要是埃及伊蚊，我們國家風險預測有這個蚊子的地方還是比較多的，紅色的地方都是（PPT）。

鑒別診斷我就不詳細講了，因為它是黃病毒科的一個成員，登革熱也是黃病毒科的，它和登革熱也很相近，所以要排除要診斷是不是登革熱。這是鑒別診斷登革熱的一些皮疹、出血都有不同。這是基孔肯亞熱，和Zika很相近，1952年在坦尚尼亞發現，後來在它的島嶼中間一直存在，印度也有。我們廣東省東莞市萬江新村社區發生聚集性的基孔肯亞熱疫情，發現91例疑似病例，所謂疑似病例，沒有病毒分離的報告。

鑒別診斷裡面西尼羅熱和它相近，所以要排斥這個診斷。傳播體、臨床表現不是太一樣。還有黃熱病，儘管都是黃熱病的科，也要加以排除。黃人並也是比較重要的。這是講了Zika病毒是黃病毒科，與登革熱、黃熱病等等病毒有非常相近的地方。

美國FDA批准了500個固葯，4種固葯法，通過以後已經有500多個，這個葯非常罕見，1/3都是非常罕見的病毒。

所以我們今後研究的方向是4個方面，信息醫學非常重要的，轉化醫學、循症醫學和5P醫學。

預防和控制病毒性傳染病的基本策略是基於上面講的四個方面，特別是5P醫學和醫學的信息化。基於病毒在細胞內才能繁殖，細胞免疫特別重要，與癌症相似，所以治療癌症的藥物也可以考慮治療病毒感染。

傳染病的流行有三個基本環節，發現和控制傳染源、切斷傳播途徑和增加敏感人群，依然是預防和控制病毒性傳染的基本策略。在此，預防急性病毒病就顯得特別重要，看來病毒疫苗的研製應當優先考慮在新發突發傳染病流行早期，如果R0小於1.6時候，醫學隔離應當是有效的。R0有一個公式計算，小於1.6隔離有效。2009年H1N1流行的時候充分證明這一點，R0低於1.6的時候要隔離，我們的隔離不是把他關起來，在家裡待著不要出去就行了。

所以概括起來四點特別重要。

第一要控制急性病毒病，要早期診斷、早期治療，極為重要。

第二，長期使用藥物，肯定會出現抗藥性，這是不可避免的，但是也不能忽視這一點。

第三，對慢性病毒來講，一定要清除受感染的細胞，因此免疫治療就顯得十分必要。

第四，對某些病毒病的重症病例來說，治療由於先天性免疫的過度反應，治療細胞因子潮是必要的。

最後我要談一個問題，就是我們學習和研究病毒學，為什麼要學習，也就是我們研究病毒學的目的是什麼？

1845年馬克思《關於費爾巴哈的提綱》第11條提綱，回答這個問題「過去的哲學家們只是用不同的方式解釋世界，而問題在於改造世界」，就不僅僅是認識一個病，而你要控制這個病，一直到今天，這個名言的實踐意義仍然十分重要。我學習病毒學快60年了，目的是什麼？就是要改造世界，控制病毒病，要保證我們國家社會的穩定，經濟發展，造福於人類。

謝謝大家！

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