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我國科學家發現一種新的成纖維細胞生長因子受體強效抑製劑

導 讀

成纖維細胞生長因子受體(FGFR1-4)屬於跨膜受體酪氨酸激酶(RTK)家族,是成纖維細胞生長因子(FGF)的高親和力受體。最近,有證據表明,FGF / FGFR途徑的異常信號傳導有可能引發人類惡性腫瘤的發病。因此,抑制FGF / FGFR信號通路為癌症治療提供了一個很有前景的選擇。最近來自中國科學院上海藥物研究所的段文虎教授團隊發現了一種廣譜的抑制FGFR蛋白的抑製劑,相關成果發表在J. Med. Chem。

研究背景

成纖維細胞生長因子受體(FGFR1-4)屬於跨膜受體酪氨酸激酶(RTK)家族,是成纖維細胞生長因子(FGF)的高親和力受體。與其結合的配體可以誘導FGFR二聚化,啟動級聯反應,介導一些重要的生理過程,如胚胎髮生,組織修復,傷口癒合和血管生成。最近,有證據表明,FGF / FGFR途徑的異常信號傳導有可能引發人類惡性腫瘤的發病,包括尿路上皮癌,乳腺癌,子宮內膜癌,鱗狀肺癌,卵巢癌和膽管癌。因此,抑制FGF / FGFR信號通路為癌症治療提供了一個很有前景的選擇。

結果速覽

一、藥物設計與構效關係探索

二、化合物的葯代動力學以及各項活性檢測研究

三、化合物與FGFR4的分子對接結果展示

結語

本研究描述了基於吡咯並嘧啶結構的廣譜抗FGFR抑製劑的設計和相關的SAR探索。通過計算機輔助模擬手段合理結構優化產生了化合物9g,其表現出特異性針對與FGFR1-4的效力。此外,本文證明化合物9g與FGFR激酶共價鍵合。雖然新設計的廣譜FGFR抑製劑表現優異,但仍然難以避免副作用的發生(即,高磷血症)。但來自臨床的初步數據表明,這個問題可以通過飲食調整和藥物干預來控制。

ABSTRACT:

Fibroblast growth factor receptors (FGFR1–4) are promising therapeutic targets in many cancers. With the resurgence of interest in irreversible inhibitors, efforts have been directed to the discovery of irreversible FGFR inhibitors. Currently, several selective irreversible inhibitors are being evaluated in clinical trials that could covalently target a conserved cysteine in the P-loop of FGFR. In this article, we used a structure-guided approach that is rationalized by a computer-aided simulation to discover the novel and irreversible pan-FGFR inhibitor, 9g, which provided superior FGFR in vitro activities and decent selectivity over VEGFR2 (vascular endothelia growth factor receptor 2). In in vivo studies, 9g displayed clear antitumor activities in NCI-H1581 and SNU-16 xenograft mice models. Additionally, the diluting method confirmed the irreversible binding of 9g to FGFR.

DOI:10.1021/acs.jmedchem.7b01843

本期編輯:小蘇

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