研究發現磷酸葡萄糖變位酶1抑制肝癌惡性進展的新機制

近日，國際學術期刊PLOS Biology 在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所楊巍維研究組的最新研究成果「Phosphoglucomutase 1 Inhibits Hepatocellular Carcinoma Progression by Regulating Glucose Trafficking」。該研究發現了磷酸葡萄糖變位酶1通過調控腫瘤細胞中葡萄糖的利用途徑，抑制腫瘤細胞的糖酵解，從而阻礙了肝癌的發展。此外，研究還揭示了一種新的PGM1表達調控機制。

肝細胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是成人中最常見的原發性肝癌，是第六種最常見的癌症，也是癌症相關死亡的第三個常見原因。由於HCC的快速發展，大多數肝癌患者被診斷為晚期，而晚期HCC患者的5年生存率低至25%-39%，複發率約為80%。

失調的糖原代謝存在於人類癌症中，磷酸葡萄糖變位酶1（Phosphoglucomutase 1，PGM1）是糖原代謝中的關鍵酶，催化1-磷酸葡萄糖和6-磷酸葡萄糖的相互轉換。然而人們對糖原代謝在癌症進展中的作用和調節仍知之甚少。

楊巍維組的最新研究表明，通過對大量HCC病人樣本進行免疫組化分析，發現與癌旁相比，PGM1在HCC中呈低表達，並且和HCC的惡性程度和不良預後有關。PGM1低表達阻礙了腫瘤細胞的糖原合成途徑，使葡萄糖更多地用於糖酵解過程，從而促進腫瘤細胞增殖和HCC的惡性進展。此外，HCC中叉頭框蛋白J2（Forkhead box protein J2，FOXJ2）基因拷貝數較低，造成FOXJ2低表達，釋放細胞核酸結合蛋白（cellular nucleic acid-binding protein，CNBP），使其結合在PGM1啟動子區域並促進PGM1啟動子區DNA形成G-四聯體結構，從而抑制了PGM1的表達。最後，對PGM1和FOXJ2表達的綜合分析可以為肝癌的惡性程度和預後提供較好的預測。

該工作首次發現了PGM1可以將葡萄糖的去向從糖酵解通路轉換為糖原合成通路，從而抑制HCC生長的新功能；揭示了FOXJ2可以通過阻止CNBP結合到PGM1啟動子，從而增強了PGM1表達的新機制；提示了PGM1和FOXJ2表達的綜合分析可以為肝癌的惡性程度和預後提供較好的預測。

楊巍維和龍華醫院教授於觀貞為該論文的共同通訊作者。東方肝膽外科醫院副研究員金光植、楊巍維組博士研究生張亞娟和東方肝膽外科醫院教授叢文銘為該論文的共同第一作者。該項研究工作得到中科院戰略優先研究項目、中國國家自然科學基金和青年千人計劃的資助。該研究數據收集工作得到生化與細胞所公共技術服務中心分子平台和動物平台的支持。

HCC細胞中，低表達的FOXJ2釋放了CNBP，並使其結合在PGM1啟動子區域，進而促進了PGM1啟動子DNA序列形成G-四聯體結構，最終降低了PGM1的表達。PGM1低表達抑制了肝癌細胞的糖原合成，使葡萄糖更多地用於糖酵解過程，從而促進腫瘤細胞增殖和HCC的惡性進展。

來源：生物化學與細胞生物學研究所

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