中國科學家發表糖尿病里程碑成果，有望讓「糖孩子」告別「藥罐子」

健康 11-07

糖尿病目前已成為全球最嚴重的公共衛生問題之一。近年來，大量研究證實，糖尿病的分類並不像我們從前所以為的那樣簡單。除傳統的1型、2型以及妊娠期糖尿病，越來越多的病例被診斷為青少年成人起病型糖尿病（MODY）。近日，上海交通大學附屬第六人民醫院劉麗梅教授團隊發表了一項里程碑成果，有望讓「糖孩子」告別「藥罐子」，實現精準治療。

圖片來源：Metabolism

這項研究成果以「Insights intopathogenesis of five novel GCK mutations identified in Chinese MODY patients」為題發表在《Metabolism》雜誌上。

糖尿病分型與MODY

2017年，國際糖尿病聯合會（IDF）發布了第八版糖尿病地圖。數據顯示，去年，全球20-79歲的糖尿病患者數量已達4.25億,。如果不採取任何措施，到2045年，全球糖尿病患者數量將增加至近7億。

據IDF的報告介紹，糖尿病有3種主要類型：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病。其中，1型糖尿病可影響任何年齡段的人群，但常發生在兒童或年輕人；2型糖尿病是最常見的糖尿病類型，多發生於成年人，但在兒童和青少年人群中日漸增多；妊娠期糖尿病對母嬰健康都有嚴重影響，母親和孩子未來患2型糖尿病的風險均增加。

除以上3種主要的類型外，IDF還總結了兩類較少見的糖尿病類型：1）單基因糖尿病（monogenic diabetes）；2）繼發性糖尿病（secondary diabetes，）。其中，單基因糖尿病是由單個基因突變所致。研究發現，約有1%-5%的糖尿病病例屬於單基因糖尿病，典型例子包括新生兒糖尿病（neonataldiabetes mellitus）以及青少年成人起病型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）。

MODY發病年齡一般小於25歲，迄今為止至少有13種類型，其發病年齡與1型糖尿病相近，而臨床表現與2型糖尿病相似，因此，臨床表型的重疊導致MODY極易被誤診。根據MODY患病率推算，中國MODY患病人數已超過百萬或達幾百萬。但是，全國性MODY的遺傳流行病學調查尚未展開，95%以上的內科醫生不認識MODY，這就導致了中國90%以上的MODY被誤診、誤治。

基因檢測為MODY診斷方式

MODY屬於常染色體遺傳病，發病原因源於基因突變，因此，對MODY患者確診必須進行基因檢測。據悉，歐洲MODY的基因檢測和診斷處於國際領先水平，有全面、系統的全國性登記研究中心。而在中國，MODY的基因診斷以及全國性的登記研究仍較匱乏。

醫生沒有基因數據，憑藉經驗判斷，常常會出現誤診或漏診的情況，例如一些青少年發病的MODY患者被誤診為1型糖尿病，接受本不需要的胰島素治療。精確的基因診斷意味著後續的個體化治療和預後，這對於患者及其家庭有著重大意義。因此，我們必須尋找中國人自己的致病基因，解決基因診斷與分型，才能實現個體化治療，並為其家屬提供遺傳風險評估與諮詢。

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揭秘致病基因——GCK

在這項發表於《Metabolism》雜誌的前沿成果中，劉麗梅教授團隊通過研究96個中國MODY家系，在MODY基因篩查過程中發現了10種GCK基因突變，其中5種是國際尚未報道的新致病突變。MODY2患病率高達10.4%。

進一步研究發現，10種突變可分別引起分子結構不同程度的變化和不穩定性，導致GCK活性缺陷。例如，V222D、E236G及R186X 3種突變均引起酶活性完全喪失：V222D突變破壞大結構域疏水核心、E236G突變失去了周圍的鹽橋鍵、R186X突變則減少了GCK與葡萄糖的結合位點。其他7種類型突變則通過不同程度降低GCK活性，引起與調節蛋白相互作用改變，最後導致MODY2的發生。

此外，研究中還發現，31%的MODY2患者出現胰島素抵抗跡象。當胰島素抵抗不存在時，常規的低血糖治療不能改善MODY2患者的糖化血紅蛋白，這也意味著，臨床上遇到這類MODY2患者，可採取飲食控制、無需用降糖葯治療的精準療法。

重要意義

2013年，劉麗梅教授團隊率先發現了第一個中國MODY的致病基因KCNJ11/MODY13，此次發表的研究再次揭示了中國MODY2患者最常見的10種GCK基因突變。這兩次發現都對中國糖尿病精準醫療的發展具有里程碑式的意義：

首先，研究提示人們要實現糖尿病的正確分型，把MODY從1型或2型糖尿病中鑒別出來，然後再進行其亞型分類，實現個體化的精準治療；其次，研究督促人們對MODY這種遺傳性糖尿病及時進行遺傳諮詢，對家族中發病及未發病的突變攜帶者進行統一管控，防止誤診、誤治；最後，對MODY的研究也提醒政府有關部門儘早立項，開展全國大規模糖尿病遺傳流行病學調查，這對於儘快制訂MODY診療指南意義重大。

隨著國家對包括MODY在內的糖尿病診治項目的醫療資源投入的增加，以及諸如劉麗梅教授等優秀科研成員對於中國MODY-X人群致病基因堅持不懈的探索，我國必將迎來MODY基因診斷和個體化藥物靶向治療的春天。

責編：探索君

備註：本文綜合自 idiabetes、新民晚報等。