想要長生不老？殺死體內的殭屍細胞吧！

在舊金山以南的一間實驗室里，我看著電腦屏幕上並排排列的兩張顯微鏡玻片放大圖像。那是兩隻老鼠的膝蓋剖面圖，老鼠年齡分別為6個月和18個月。在那隻年長老鼠的圖像上，可以看見一些黃色的小斑點，而年輕的老鼠身上幾乎沒有。這些斑點象徵著衰老細胞的存在。

衰老細胞又被稱為受損的「殭屍細胞」，作為抵禦癌症的屏障，它們已經停止分裂，但也拒絕死亡。由於免疫系統不再能清除它們，加之輻射和化療等引起細胞損傷的因素所致，它們會隨著年齡的增長越積越多。它們被視為老鼠衰老的原因之一，至少在一定程度上導致了與衰老有關的大多數疾病。

衰老細胞釋放的物質會導致其他健康細胞出現老化跡象

看著玻片，我不禁擔心起自己的膝蓋。「可不是嘛！」Unity Biotechnology公司生物學團隊負責人佩德羅·貝爾特蘭（Pedro Beltran）說，「我們一直都在思考這個問題。」該公司試圖通過殺滅衰老細胞，阻止、減緩或逆轉與衰老有關的人類疾病。

戰勝衰老，活得更久更健康，如今已成為人們的一項普遍追求，而開發殺滅衰老細胞的療法是其中的一部分，這方面的進展十分迅速。

如何戰勝衰老？這幾家公司正在研究

Unity成立於2011年，擁有九十餘名員工，迄今已融資逾3.85億美元，其中包括科技大腕的投資，比如亞馬遜掌門人傑夫·貝索斯（Jeff Bezos）和PayPal聯合創始人彼得·泰爾（Peter Thiel）。該公司於今年5月上市，市值超過7億美元。其第一款藥物今年6月進入早期臨床試驗階段，旨在治療骨關節炎。

把研究殭屍細胞作為目標的其他創業公司還包括：美國的Oisín Biotechnologies，成立於2016年，融資約400萬美元；在西班牙開展研發的Senolytic Therapeutics，成立於去年9月（該公司沒有公布融資額，只是說進行了首輪融資，以開展臨床試驗）；荷蘭的Cleara Biotech，成立於今年6月，融資300萬美元。另外，成立於2016年的蘇格蘭公司CellAge目前已融資約10萬美元，其中部分資金來自於眾籌。

「這一概念完全顛覆了投資者的想像力，因為它不是延緩衰老，而是真正地逆轉衰老，讓人們恢復青春。」奧布里·德格雷（Aubrey de Grey）說。近十年來，德格雷一直通過其慈善組織「人工可忽略衰老策略研究基金會」（簡稱Sens基金會），呼籲科學家努力消除衰老，無限延長健康的壽命。

「我從未見過哪個領域發展如此之快。」明尼蘇達大學醫學院衰老問題研究員勞拉·尼德恩霍夫（Laura Niedernhofer）說，目前甚至還沒有相關的人類數據。「人們意識到，通過這方面的研究，有可能發現衰老的根源。」

消除衰老細胞真能延年益壽嗎？

衰老細胞在上世紀50年代就被首次提出，但此後始終是個謎，直到2008年，其「黑暗本性」才被巴克老齡化研究所研究員朱迪思·坎皮西（Judith Campisi）等人揭露。她發現，衰老細胞會分泌不良物質，毒害周圍的組織。

尼德恩霍夫把它們比喻成籃子里爛掉的那顆草莓，會腐蝕周圍的其他草莓。分泌物中包含導致炎症的物質，如果炎症長期得不到治療，就會成為幾乎所有老年相關疾病的一大推手。這解釋了一種看似矛盾的現象：哪怕是年紀很大的人，其病變器官包含的衰老細胞絕對值並不是很高，因為根本不需要那麼多就能致病。

供職於梅奧診所和Unity Biotechnology的范德森

於是，一些人開始思考：如果把衰老細胞清理掉，會發生什麼？

2011年，非營利性醫療機構梅奧診所的揚·范德森（Jan van Deursen）和同事發現，利用基因技術消除衰老細胞，可以在一定程度上讓過早衰老的老鼠延緩衰老過程。他們的論文促成了Unity的誕生（范德森是該公司的聯合創始人）。

發表於2016年的一項後續研究重複了上述實驗，這次是在自然衰老的老鼠身上進行，但得出了同樣的結論。「2016年的那篇論文可以說是整個行業的概念論證。」Oisín Biotechnologies公司聯合創始人兼執行董事長加里·哈德森（Gary Hudson）說。

目前，有十多種藥物自稱可以消除衰老細胞。研究顯示，清理老鼠體內的衰老細胞可以延緩或減輕衰老癥狀，比如虛弱、心血管功能失調、骨質疏鬆和神經障礙，但殺滅衰老細胞能否延長壽命？

這說起來更加複雜。在老鼠身上發現的大多數好處似乎有利於延長健康壽命（也就是沒有疾病、體魄強健的生存期），從而延長中位壽命（畢竟生病是有風險的）。真正的長壽（動物能存活的最長時間）相對不變，不過，發表於2018年7月和9月的研究顯示，清理了衰老細胞後，高齡老鼠的剩餘壽命被延長。

如何殺滅衰老細胞？

Unity和競爭對手採用了不同的衰老細胞殺滅方法，他們比拼的就是讓自己的方法引起外界關注並通過臨床試驗，證明自己的療法能安全地應用在人類身上。

Unity尋找的突破口，是衰老細胞用來抵禦老化細胞正常死亡的生物途徑。只要找准途徑，加以抑制，就能「推動」死亡發生。該公司的做法是找到能實現這一點的小分子（稱為「senolytics」）。但由於小分子天生能到達身體各個部位，上述方法容易造成不良的副作用。

為了解決這個問題，Unity從局部治療入手，這在膝蓋、眼睛和肺部等器官是有可能做到的，因為這些器官能「困住」藥物，不讓藥物泄露到身體其他部位，從而對其他細胞造成傷害。

「這是一種先學走、再學跑的策略。」Unity董事長兼CEO基思·倫納德（Keith Leonard）說，「只需一粒藥丸或者一次注射，就能把體內的衰老細胞全部清理乾淨，想想未來多麼美好啊！但我們必須非常小心才行。」

在老鼠身上取得成功後，今年6月，Unity的第一款藥物開始在中重度膝骨關節炎患者身上進行早期臨床試驗。骨關節炎是一種老年慢性病，會導致關節疼痛。試驗預計將持續9個月，研究人員將在40名受試者的膝蓋周圍進行局部注射。

之所以選擇這款藥物，是因為它能殺死聚集在膝蓋部位的兩種衰老細胞。由於衰老細胞源於不同類型的正常細胞，所以它們保留了自己的特徵；一種藥物也許會殺死衰老的皮膚細胞、脂肪細胞或者血管細胞，但不大可能殺死所有這三種衰老細胞。

兩隻孿生老鼠，右邊那隻看起來更年輕，因為研究人員清除了它體內的衰老細胞

另外，Unity還在研發一款治療眼部疾病的藥物，同時，還在評測一些治療肺病的藥物。

「我們現在才剛剛起步，就像是剛進入第一章節。」Unity聯合創始人兼總裁納撒尼爾·大衛（Nathaniel David）說，「如果能在人類身上證明，消滅衰老細胞後，原本無法治癒的老齡化疾病變得可以治癒，這就標誌著第一章節的結束。」

Oisín公司擁有更大的野心：一次性殺滅體內所有衰老細胞。他們的想法是利用納米顆粒，把「自殺基因」植入所有細胞。只有在細胞擁有大量P16蛋白時，「自殺機制」才會觸發——P16蛋白可以作為衰老細胞的標記物，儘管這種方式並不完美。

Oisín計劃明年開展一項試驗，它被聯合創始人哈德森稱為「衰老秘密試驗」，受試者是患有各種晚期癌症的人（目前很多癌症都無葯可醫，因此臨床試驗的審批門檻較低）。該試驗將測試Oisín為治療癌症而改良的一種抗衰老藥物，但通過可以觀察到的年齡特徵，我們或許也能知道該藥物是否對衰老細胞有作用。

不過，並不是所有人都認為Oisín的方法能奏效。「P16蛋白表達水平高的細胞並不都是衰老細胞，也並非所有的衰老細胞都具有很高的P16蛋白表達水平。」研究衰老問題的梅奧診所研究員詹姆斯·柯克蘭（James Kirkland）說。

Senolytic Therapeutics和CellAge採用的其他方法可以分別使Unity和Oisín的方法變得更精準。而Cleara則是利用經過改造的肽分子，將衰老細胞的一個子類作為目標。其聯合創始人彼得·德凱澤（Peter de Keizer）說，這種方法更加安全。

雖然殺滅衰老細胞似乎是個好主意，但哪種方法適用於人類還是個未知數。「很多時候，在老鼠身上效果還不錯的東西，一旦用到人的身上，就會出問題。」柯克蘭說。

他正在梅奧診所開展一系列臨床試驗，看看那些能殺滅老鼠體內衰老細胞的改良癌症藥物和天然產品是否也對人類有效。

SENS基金會聯合創始人德格雷

下一步怎麼走？

如果消滅衰老細胞確實能改善人類的某些老年疾病，那麼下一步將是擴大應用範圍。這很難，因為監管機構不承認衰老是一種可以治療的疾病（所以，各公司的臨床試驗沒有聚焦於衰老本身，而是聚焦於特定的老年疾病）。

然而，美國食品藥品監督管理局（FDA）最近批准了一項新穎的臨床試驗，讓各家公司又燃起了希望。這項試驗評估的其實就是二甲雙胍（見下文）的抗衰老作用，只不過官方說法不同而已。「現在有先例了。」德格雷說。

從積極的角度來看，如果有了最終療法，也不應該是每天都需要接受治療。假設有一種一年一次或兩年一次的療法，從中年開始做起，可以防止衰老細胞積聚。由於你不必長期依賴這種療法，因此副作用的風險被降至最低。

尼德恩霍夫說，在殺滅衰老細胞方面，這類藥物也不必是超級高效的：對老鼠進行的研究顯示，只要殺滅30%的衰老細胞，就足以產生效果。它不像癌症，你必須殺死所有的癌細胞。

儘管前路不明，但前景十分誘人：人人都希望自己健康長壽。離開Unity的實驗室時，我不再擔心自己的膝蓋。如果將來能通過一年一次的治療，殺死衰老細胞，實現逆生長，哪怕有副作用，我也願意。

還有五種「凍齡」法

二甲雙胍

這種價格低廉的傳統糖尿病藥物似乎還有抗衰老作用，能延年益壽，還能降低老年疾病的患病風險。如果資金到位，明年將在老年人身上開展臨床試驗，以便弄清楚它是否真的具有抗衰老功效。二甲雙胍的藥理之一是抑制衰老細胞的分泌物。

雷帕黴素

通常認為，嚴格限制卡路里攝入量能延年益壽。雷帕黴素能否用作限制卡路里的藥物？雷帕黴素可用來抑制器官移植患者的免疫系統，但也能模仿人體的飢餓反應。研究顯示，它能使老鼠的壽命延長25%，而且令人意想不到的是，它還能提高老年人的免疫力。目前， 初創企業resTORbio正在試驗雷帕黴素的一種衍生物，看它能否減少呼吸道感染。

提升NAD+水平

未愈的細胞DNA損傷是衰老的一大推手。提升體內的NAD+水平能激活一種可消除DNA損傷的蛋白。用藥物提升老鼠的NAD+水平後，老鼠變得更加健康，肌張力和血流量都有所提高。NAD+提升劑（其實是膳食補充品）的一項小規模臨床試驗正在進行當中。

細胞回春術

能不能暫時把普通細胞轉換成幹細胞，讓它們自我修復？這已經利用基因技術在老鼠身上實現了：那些過早衰老的老鼠，其壽命因此延長了30%，正常衰老的老鼠受傷後，也得以更好地修復自身肌肉和胰腺。目前正在進行更多的研究，目標是把這種方法用於臨床，通過藥物而非基因技術，使老化的組織和器官達到類似的效果。

養成良好的生活習慣

鍛煉、減壓和健康飲食，能預防多種老年疾病，延緩衰老。研究還顯示，間歇性禁食（限制吃飯的時間點而不是攝入量）可以延長動物和人類的壽命。

翻譯：于波

審校：李莉

編輯：漫倩

來源：The Guardian

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