《轉》訪溫州醫科大學研究員呂斌教授：線粒體自噬助力肝癌診療

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線粒體素有人體能量工廠之稱，它在肝癌發展進程中扮演了不可或缺的角色，轉化醫學網有幸請到溫州醫科大學研究員呂斌教授，請他來談一談線粒體自噬在肝癌診療中的應用。

問

1呂斌教授，您好，我國是肝癌第一大國，在肝癌發病率只增不減的今天，肝癌精準醫療未來的研究方向是什麼？

答

根據不久前發布的最新全球癌症統計數據，肝癌發病率排在第六位。然而，肝癌的死亡率卻位列第三（8.2%），異常兇險。最新研究證明，中國肝癌患者的5年生存期大概在10-15%，這和肝癌迄今仍然缺乏精準有效的早期診斷指標有關，所以進一步尋找能夠預警肝癌發生的有效標誌物至關重要。目前許多實驗室都在開展基於血清miRNAs標誌物，ctDNA甲基化等肝癌預警及早期肝癌診斷試劑的研究，研究者和臨床醫生緊密合作，應用現在日益成熟的新一代測序技術，以及各種組學技術及人工智慧技術，在較短的時間內力求找到相對來說最為有效的肝癌預警及早期診斷標誌物。我們實驗室最近在受體酪氨酸激酶的糖基化方面取得了一些新的成果，也希望能夠在將來開發成為可以用於肝癌及其它惡性腫瘤的早期診斷，以及藥物的研發。

問

2自噬是近年來研究的熱點，線粒體自噬與細胞凋亡有何關聯？研究線粒體自噬對於臨床肝癌診療有何意義？

答

2016年度諾貝爾生理學與醫學獎授予了日本科學家大隅良典，以獎勵他在「細胞自噬機制方面的發現」，細胞自噬和細胞凋亡都是細胞通過自我降解過程來維護機體在整個生命過程中功能的正常及平衡，都是細胞自身對於感應到機體異常的一種保護,從這個角度來說，它們有類似之處。而線粒體自噬是細胞選擇性的對功能失常或者無用的線粒體進行的自我降解，使線粒體中組分得到再利用，維護線粒體在細胞中的平衡以及健康，使細胞維持正常狀態；細胞凋亡其中很重要的一條信號通路和線粒體中細胞色素c從線粒體中釋放到胞漿中相關，涉及到線粒體膜電位的下降甚至崩解，線粒體膜通透性改變，進而為細胞色素c的釋放提供通道等。但是對於腫瘤細胞而言，線粒體自噬可以通過清除損傷線粒體以維護腫瘤細胞的存活和生長，促進腫瘤的發生髮展，同時使得腫瘤細胞產生耐藥性。因為許多化療藥物都是通過影響線粒體的功能，使腫瘤細胞發生細胞凋亡進而死亡，但是線粒體自噬可以迅速清除化療藥物導致的損傷線粒體，維護腫瘤細胞線粒體的健康，從而使化療藥物失去殺死腫瘤細胞的作用，不再有效，也就是產生耐藥性。另一方面，過多的清除腫瘤細胞中的線粒體，也可以使腫瘤細胞代謝發生紊亂，進而導致腫瘤細胞死亡。所以線粒體自噬就像一把雙刃劍，其作用取決於細胞所在的環境，腫瘤細胞的類型等多種因素。基於在某些特定情況下，以線粒體自噬相關的蛋白作為靶點，誘導線粒體自噬，促進腫瘤細胞凋亡，從而使其對於化療藥物更加敏感，我們可以利用這一特點，開展對肝癌細胞有效的誘導線粒體自噬的藥物的篩選，以獲得有效的基於線粒體自噬的治療肝癌的藥物。同時可以避免使用可以通過線粒體自噬產生耐藥性的藥物。此外，線粒體自噬相關的蛋白是否可以作為診斷肝癌的標誌物也值得進行深入研究。

問

3我們了解到，您長期從事線粒體與疾病的研究工作，線粒體是人體細胞的能量工廠，它在肝癌發展進程中扮演什麼樣的角色？能否作為新型肝癌治療靶點使廣大患者獲益？

答

線粒體最主要的功能就是為細胞的正常生理活動提供足夠的能量，所以線粒體形象的被比喻為細胞的「發電廠」，正常情況下細胞主要通過線粒體氧化磷酸化，將攝入的營養物質中的化學能轉化成為細胞可以利用的生物能（ATP），實際上細胞中大約95%的ATP是在線粒體中產生的。由於這一過程需要充足的氧氣參與，所以是有氧代謝。腫瘤細胞的發生髮展及轉移，同樣需要有足夠的能量及用於組成細胞的中間代謝物的快速補給。用一個通俗的比喻，如果兩支軍隊交戰，那支作戰勇猛的軍隊，推進很快，需要迅速擴兵，那麼糧草及武器彈藥的補給就非常重要，如果不能及時有效的補給，將很可能會導致失敗。腫瘤細胞對於糧草（能量和營養物質）的補給非常倚重，因此，即使在氧氣充足的情況下，它們更多的是通過糖酵解（有氧糖酵解，即著名的Warburg 效應）這一低效但能夠快速產能的方式來提供能量（ATP），因為腫瘤細胞除了可以藉此迅速獲得ATP，同時很關鍵的是獲得了細胞增殖所需要的各種代謝中間物，這也就是大家所熟悉的腫瘤細胞的代謝重編程。腫瘤細胞這一嚴重依賴能量及物質的特點，也是其最大的弱點，我們可以利用其對糖酵解的依賴，也就是對糖的依賴這一特點（絕大多數腫瘤細胞實際上「嗜糖如命」），有針對性的以相關酶作為靶點，研發抗癌藥物及診斷標誌物。現在已經在臨床上廣為應用的PET-CT就是基於這一特點研發成功的，因為腫瘤細胞需要聚集大量葡萄糖以供其源源不斷的進行糖酵解。我們通過對腫瘤細胞能量代謝的調控，一定可以研發出針對治療肝癌的有效藥物，線粒體及糖酵解相關酶也是十分有效的藥物靶點。事實上現在許多化療藥物都作用於線粒體和糖酵解相關的酶。

問

4您曾參與多項NIH課題，多次獲得國家自然科學基金項目，能否談一下您從事臨床科研多年的體會？目前我國科研處於什麼水平？

答

在美國工作期間參與了多項NIH RO1基金資助項目的研究，回國後也有幸獲得多次國家自然科學基金的資助，這些基金的資助對我開展線粒體蛋白質量控制與疾病的研究提供了資金的保障。我的一個重要的研究方向就是線粒體蛋白質量控制系統異常與癌症，我們希望通過對線粒體蛋白質量控制系統中極為關鍵的兩個蛋白酶：LonP1和ClpXP的研究，探討其在惡性腫瘤發生髮展及轉移中的作用分子機制，以及基於其抑製劑的藥物高通量篩選，尋找更為有效的藥物以及診斷試劑盒的研發。我們還構建了基因特異性敲除小鼠模型，從動物水平進行深入探討，進一步明確線粒體蛋白質量控制系統異常對腫瘤發生髮展及轉移的作用機制。

回國9年來，我深刻感受到國內對於研究投入的突飛猛進，以及研究條件和研究氛圍的巨大改變，可以說本世紀初開始，尤其我回國後的這些年，我們國家的科研投入已經發生了天翻地覆的變化。

由於具有「肝癌大國」這一得天獨厚的「優勢「，實際上我們國家在肝癌研究領域已經處於世界前列，因為肝癌也可以說是我們中國人的「癌中之王」，所以國家和地方各級政府對肝癌的研究都非常重視，也取得了許多傲人的成果。相信，隨著基礎研究和臨床的不斷進步，我們國家可以在可見的未來甩掉「肝癌大國」的帽子，肝癌也不再是我們的「癌中之王」。

問

5您認為國外的肝癌研究有哪些值得借鑒的地方？

答

國外的一些研究思路和管理還是值得借鑒：比如各種慈善基金會對癌症研究的資助，以及私人投資建立的癌症研究所等。另外，國外癌症研究特別注重臨床和基礎研究的對接和結合，許多臨床醫生本身就是知名的癌症研究專家。我在美國工作時，有一位老師是知名的肝臟外科專家，我經常看到他從手術室下來後（還穿著手術服）就直奔實驗室和研究生、博士後討論課題，甚至親自動手做實驗。這樣的一種環境非常有利於肝癌研究的突破。我們國家有自己的國情，但是我還是希望臨床和基礎研究工作者能夠加強合作，而且是更深層次的，是為了造福人類作為目的的合作。也就是，不忘科學研究的初心！

編者語

本次訪談中，呂斌教授為我們深入淺出地講解了線粒體自噬在肝癌診療領域中的應用，他雖從事基礎研究，卻始終不忘科學研究的初心，期待他能夠突破肝癌研究的壁壘！為廣大患者帶來福音！

專家介紹

呂斌教授

1965年9月出生，浙江義烏人，博士，研究員,博士生導師。浙江省醫學遺傳學重點實驗室副主任。中國抗癌協會腫瘤代謝專業委員會委員；中國醫師協會臨床精準醫療專業委員會癌症代謝與治療學組常務委員、秘書長；浙江省生物物理學會副理事長，常務理事；浙江省生物化學與分子生物學學會常務理事；浙江省醫學會精準醫學分會常務委員。美國細胞生物學學會會員。1986年7月畢業於浙江師範大學化學系； 1993畢業於華中師範大學有機合成研究所有機合成化學專業，獲碩士學位，研究方向為泛醌類似物呼吸鏈抑製劑的合成及其生物活性的研究，同時在中國科學院生物物理研究所生物大分子國家重點實驗室徐建興研究員的指導下完成生物活性部分實驗。1996畢業於原浙江農業大學農藥環境毒理研究所農藥環境毒理專業，獲博士學位。1996年7月-1999年10月在中國科學院生物物理研究所生物大分子國家重點實驗室工作，研究泛醌類似物對線粒體呼吸鏈酶複合物抑制機理及呼吸鏈電子漏產生的機制，任助理研究員。1999年10月獲得葡萄牙科技部博士後基金資助，在葡萄牙波爾圖大學(University of Porto)分子與細胞研究所Arnaldo Videra教授實驗室做博士後研究，研究課題為以Neurospora Crassa為模式生物研究呼吸鏈複合物I亞基30.4-kDa，24-kDa，20.8-kDa，21.3-kDa，10.5-kDa缺失與活性氧（ROS）產生的關係。2000年5月接受美國University of Medicine and Dentistry of New Jersey(UMDNJ)- New Jersey Medical school生物化學與分子生物學系教授Carolyn Suzuki的邀請，到Carolyn Suzuki實驗室繼續從事博士後研究，並於2003年5月起被正式聘為研究助理。2009年9月被溫州醫學院生命科學院/Attardi線粒體生物醫學研究院特聘為研究員回國，繼續從事線粒體與疾病的研究工作。目前的主要研究工作為： 線粒體蛋白質量控制系統異常與疾病（腫瘤、神經退行性疾病、出生缺陷、心臟疾病等）及衰老； 基於線粒體ATP依賴蛋白酶(LonP1和ClpXP)抑製劑和激動劑的藥物高通量篩選以及結構改造優化； 腫瘤細胞代謝、腫瘤耐葯標記物及治療靶位點鑒定與篩選研究及診斷試劑盒的開發； 蛋白質翻譯後修飾（PTM）與腫瘤早期診斷;腫瘤抑制因子(也是DnaJ類似物) Tid1對於JAK2-STAT1信號通路的調節作用的機理。研究工作分別發表在Molecular Cell, Blood, Cacer Resecrch, Nucleic Acids Research, J Med Chem, J Biol Chem等刊物上。至今已發表SCI收錄論文50餘篇；參與編寫著作3部；已經獲得國家發明專利一項，正在審核中3項。在美國工作期間，參與多項NIH課題，美國心臟學會及美國國防部研究課題。回國後，主持國家重點基礎研究發展計劃 「973」 課題1項、國家自然科學基金面上項目4項，以及2項省部級課題；參與省自然科學基金課題2項、其它課題多項；負責中央財政支持地方高校辦學項目和省財政提升地方高校水平專項各1項。

END

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