武田製藥欲向法國 Enterome 投6.4億美金

2018年10月23日法國生物技術公司 Enterome 宣布，創立於1781年（天明元年）的日本老牌醫藥巨頭武田製藥(武田薬品工業株式會社)已劃撥5000萬美金預付款，共同開發該公司旗下治療克羅恩病的候選藥物EB8018。如果進展順利最終成功上市，武田製藥承諾會分階段向Enterome注資共計6.4億美金。

Enterome 是一家專註研究腸道菌群 (gut microbiome) 和人體免疫系統相互作用的生物技術公司(圖1)。目前該公司正在推進兩個研發管線：用於治療克羅恩病的小分子化合物EB8018，及計劃2019年開展針對膠質母細胞瘤患者基於菌群抗原癌症治療疫苗 (onco-mimic) 臨床試驗的多肽EO2401。2016年4月，Enterome 從 Vertex 醫藥公司 (Nasdaq: VRTX) 獲得EB8018的開發授權(圖2)。

圖1 法國Enterome生物公司

圖2 Vertex醫藥公司

克羅恩病 (Crohn"s Disease，CD)，又稱克隆氏症、克隆氏症候群、局部性腸炎、局限性腸炎、局限性迴腸炎、節段性腸炎和肉芽腫性腸炎，因美國醫生Burrill Bernard Crohn 和同事在1932年首次系統描述而命名。克羅恩病和潰瘍性結腸炎 (Ulcerative Colitis,UC) 統稱為炎症性腸病 (Inflammatory Bowel Diseases，IBD)。雖然好發於末端迴腸和右半結腸，但可影響從口腔到肛門的胃腸道任何一個部位，可引起嚴重腹痛、頻繁腹瀉、腸梗阻、體重驟減和多類併發症等(圖3)。從流行病學角度看，發達國家和工業化程度較高的地區發病率較高；歐美地區發病率約為千分之三點二，亞非地區較低，但近年也呈激增趨勢。2015年炎症性腸病致死病例達到47400人。

圖3 克羅恩病主要臨床癥狀 (Delivered Health)

克羅恩病目前病因尚未明確，也沒有根治方法，而且手術治療之後複發率很高。用於緩解病情的藥物主要有 Stelara (ustekinumab,強生J&J)、Risankizumab (艾伯維AbbVie)、Etrolizumab (基因泰克Genentech)、Entyvio (武田製藥Takeda)、Filgotinib (吉利德科學Galapagos /Gilead)、Mongersen sodium (新基醫藥/賽爾基因Celgene)、SHP-647 (夏爾製藥Shire)等。到2026年，克羅恩病的全球醫藥市場預計將突破134億美金(圖4)。

圖4 克羅恩病全球醫藥市場預估 (GlobalData)

EB8018 能夠阻斷大腸桿菌等腸桿菌科表達的凝集素 (Lectin)--FimH-- 的活性。研究表明FimH可以激活 Toll 樣受體4 (Toll-like receptor 4, TLR4)，從而會促進炎症性細胞因子 TNF-α 的分泌。該細胞因子同時也是目前用於治療克羅恩病的Certolizumab、Humira 和 Remicade 等藥物的靶點。基於臨床前的實驗結果，EB8018有望最終抑制該細胞因子的分泌，通過一種非抗生素、非甾體類、非免疫調節的全新方式來治療克羅恩病。

EB8018 正處在1b期臨床試驗階段，共有8名患者入組。這也是應葯監部門要求實施，以確認PK/PD(葯代動力學/藥效動力學)和安全性是否和之前面向健康志願者的I期臨床數據一致。不出意外的話，武田製藥會和 Enterome 共同推進到2a期臨床。2a期臨床計劃主要招募克羅恩病術後患者，針對目前術後第一年間該病的高複發率，以考察EB8018能否有效延緩複發。此後的2b和III期臨床將納入常規克羅恩病患者。

該葯一旦批准上市，武田製藥和 Enterome 將以 「利潤共享、成本分攤」 的合作模式共同運作美國市場。美國以外的市場，武田製藥則擁有獨家代理權。

圖5 武田製藥

早在2016年1月，武田製藥就和 Enterome 達成了戰略合作關係，共同研究開發針對炎症性腸病(IBD)和腸易激綜合征 (irritable bowel syndrome，IBS) 等胃腸疾病的腸道菌群新型治療方法(圖5)。儘管 Enterome 在今年1月份剛剛完成一輪融資，其首席執行官 Pierre Belichard 表示，武田製藥已經同意參投下一輪，並額外預付了1500萬美金以示誠意。

供稿 宋傑 東京大學博士
編輯修改 客觀日本編輯部

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