對於服用先進抗癌藥的患者來說，肥胖竟是「因禍得福」？

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肥胖對T細胞有驚人的作用，比如這個肺癌細胞上的T細胞。圖片來源： DENNIS KUNKEL MICROSCOPY/SCIENCE SOURCE

眾所周知，肥胖是僅次於吸煙的第二大致癌因素。但是癌症醫生已經注意了一些令人驚訝的現象：超重患者有時比其他患者對利用免疫系統對抗腫瘤的強效藥物有更好的反應。現在，研究人員在探究肥胖對癌症的複雜影響中找出了一種可能的解釋：肥胖削弱了免疫系統並通過促進被該藥物靶向的分子幫助腫瘤生長。

美國加州大學戴維斯分校（UC Davis）的癌症免疫學家William Murphy和腫瘤學家Arta Monjazeb領導的這項研究發表在11月12日的《Nature Medicine》上。Murphy說：「大部分情況下，人們都認為肥胖是有害健康的。但是對於這些抗癌藥物來說，肥胖卻成為了一種有益因素。」 Murphy認為，這項發現有助於找到某種方法使該藥物對所有癌症患者都能更加有效。

這些被稱為檢查點抑製劑的藥物，通過阻斷PD-1的激活起作用。PD-1是免疫哨兵T細胞表面的一種蛋白質。身體會自然地觸發PD-1從而抑制免疫反應，但腫瘤也會通過刺激PD-1來自我保護。鬆開這種分子的「剎車」可以使T細胞攻擊腫瘤細胞。PD-1抑製劑已經使很多無法治療的腫瘤癥狀消失多年，如黑色素瘤、肺癌及其他種類的癌症。

但是只有少部分患者對藥物有反應，今年早些時候發表在《柳葉刀腫瘤學》上的一項研究表明，對該藥物有反應的患者中超重人士超過了正常比例。在330名接受PD-1抑製劑治療的晚期黑色素瘤患者中，美國安德森腫瘤中心的研究人員發現，男性超重患者平均壽命得更長：將近27個月，而對於身體質量指數（BMI）正常的患者來說則為14個月。

現在，Murphy團隊已經在實驗室中鞏固了這一臨床觀察，並確定了一種可能的機制。他們先確定了腫瘤在肥胖小鼠體內生長較快，然後研究了肥胖小鼠、肥胖猴子和肥胖人體內的T細胞。結果發現，這些細胞是免疫學家所說的「精疲力盡」狀態：它們增殖緩慢，並且停止產生刺激其他免疫系統功能的分泌蛋白。它們的PD-1也高於平均值，這意味著癌細胞可以更容易地抑制它們並且不受阻礙地生長。

Murphy的團隊發現，這部分原因與瘦素有關。瘦素是一種由脂肪細胞分泌的激素。超重的人或動物會表達更多的瘦素，進而給大腦傳遞「吃東西」的信號。在最新的研究中，研究人員發現，這一激素同時也是刺激PD-1表達的因素之一。他們推測瘦素會觸發T細胞上調PD-1蛋白表達的信號通路。

PD-1過量也會帶來一種「因禍得福」的好處：對於肥胖小鼠來說，它使T細胞對PD-1抑製劑異常反應。一旦該藥物釋放了「剎車」，T細胞就會重新開始行動，與正常體重的動物相比，它們被超重動物組織中豐富的葡萄糖和其他營養物質滋養，能更好地抑制腫瘤。

哈佛大學的免疫學家Lydia Lynch說，這項發現表明，肥胖對於癌症患者來說具有「意想不到」的好處。她的團隊發表在《Nature Immunology》上的研究闡述了肥胖以一種不同的方式削弱免疫系統攻擊腫瘤的能力：通過阻斷一種稱為自然殺傷細胞的免疫細胞來尋找和破壞異常細胞。

Murphy計劃研究是否給正常體重的癌症小鼠短暫給予高脂飲食以模擬肥胖的一些影響可以增強它們對PD-1抑製劑的反應。但是尤他大學的腫瘤免疫學家Suzanne Ostrand-Rosenberg提醒說，這種治療方法對於癌症患者來說可能會帶來有害影響。他也在研究肥胖對腫瘤生長的促進作用。Ostrand-Rosenberg說：「這是一種平衡，非常微妙的平衡。」

安德森腫瘤中心的黑色素瘤研究人員Jennifer McQuade是這項發表在《柳葉刀腫瘤學》上的研究的負責人，他認為雖然UC Davis的研究團隊的發現表明肥胖患者可能對PD-1藥物反應更好，但是體重正常的患者也能夠受益，以BMI為標準選擇治療方法還為時過早。McQuade說：「最終，我們需要一個綜合的分析來理解BMI、性別、年齡以及這些因素如何相互作用。」

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