上夜班被列為致癌因素，生物鐘紊亂是根源。治療癌症，要找准用藥時間？

繪圖：BRIAN STAUFFER

利用健康細胞和腫瘤細胞之間晝夜節律的差異，研究人員正嘗試利用時間療法幫助治療癌症。一些科學家認為，在最合適的時間點服藥，可以降低治療帶來的副作用、提升療效。這項看似簡單的改變，能開啟癌症治療的全新篇章嗎？

撰文 | Elie Dolgin

編譯 | 陳德芊

審校 | 吳非

作為癌症代謝領域的權威，鄧文志（Chi Van Dang，音譯）在受邀講報告時，很少會談論使他揚名的科學研究。相反，他常常會講另一件毫不相關的事：簡單而徹底地改變癌症治療中的給藥方式。

這種方法即為時間療法（chronotherapy）。該療法的理念是定時給葯，以便使治療與身體的晝夜節律同步，從而在使藥物療效最大化的同時，將副作用降到最低。

鄧文志本沒有打算成為這個領域的「推廣大使」，但作為美國癌症研究所的科學顧問委員會主席以及路德維希癌症研究所的科學主任，他發現，自己對這個領域有著舉足輕重的影響。鄧文志相信，時間療法的時代已經到來。

時間療法並不是一個全新的概念，其源頭可以追溯到幾十年前。20世紀八九十年代的一些隨機試驗表明，時間療法顯著降低了藥物的毒性，接受治療的癌症患者生存期也明顯延長。但在大多數情況下，「時間療法一直被邊緣化，」鄧文志說，「很少有腫瘤生物學家像我一樣願意了解它。」

直到現在。

去年，三位生物學家因首次發現了人體晝夜節律的內在機制而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。研究晝夜節律生物學與癌症關係的科學家說，自那以後，人們對他們研究內容的興趣激增。

現在，他們不僅發現了現有藥物的給葯新方法，還開創了修正異常節律的巧妙策略。在這些研究人員的努力下，這項這個長期以來被視為補充療法或替代醫學的療法，正在向一門嚴謹的科學轉變。

「時間是不能忽視的真相。」鄧文志說，腫瘤學家再也不能繼續忽視這一點。

時間選擇是關鍵

今年63歲的鄧文志是一位經驗豐富的內科醫生，他一直將自己的父親視為成為研究道路上的目標。其父鄧文昭（Chieu Van Dang，音譯）是越南第一位神經外科醫生和西貢大學醫學院的前任院長，2004年因肝癌離世，這一直激勵他研究更有效的癌症療法。

鄧文志在約翰斯·霍普金斯大學執教了近25年。他本以為自己永遠不會離開。但在2011年，他的哥哥死於轉移性軟組織腫瘤後，鄧文志對自己說：「作為一名腫瘤學家，我還需要做更多事情。」因此，當賓夕法尼亞大學邀請他擔任該校癌症中心的主任時，他欣然接受了邀請。正是在這裡，科學家發現染色體異常能夠導致癌症，並開創了新一代T細胞療法。

在賓夕法尼亞大學，鄧文志與時間生物學（chronobiology）研究人員的交流也為他帶來了學術上的頓悟：如果癌症是一種細胞生長失控導致的疾病，那麼，內部節律的瓦解則是腫瘤生長發育過程中的「缺失環節」。

鄧文志學者相信，如果將身體的晝夜節律也納入考慮範疇，腫瘤的治療會更高效，毒性也會更小。（圖片來源：WISTAR INSTITUTE）

生物鐘是一種複雜的生物迴路，控制著睡眠、進食、體溫等重要生理功能的節律。人體的大腦中有一個主要的生物鐘，而其他器官甚至是各個細胞中也都有各自的生物鐘，所有這些時鐘都由一個複雜的調節網路控制。

當不同的時鐘都同步時，身體就像一部潤滑的機器，運行順暢。但當某些時鐘的基因發生突變或因長期倒時差而失調時，系統就會紊亂，為腫瘤的生長和擴散創造條件。

生物鐘紊亂可能導致癌症的證據最早出現於2001年，當時兩項獨立的流行病學研究得出了相同的結論：值夜班的女性患乳腺癌的概率更高。後來的研究還證實了夜班與結腸癌、前列腺癌和子宮內膜癌之間的聯繫，這些研究促使隸屬於世界衛生組織（WHO）的國際癌症研究中心（IARC）在2007年將「會導致晝夜節律紊亂的夜間工作」列為2A級致癌物（即很可能為致癌物）。

現在，研究人員普遍認為，夜間光線會減少調節生物鐘的褪黑素在人體內的自然合成，這是節律紊亂誘發癌症的機制。如果成立，這意味著服用褪黑素片或調暗環境光線有助於減輕夜班工人的患癌風險。但鑒於檢測癌症患者所需的時間和志願者基數，進行前瞻性研究是很困難的。杜蘭大學的研究員Steven Hill說：「迄今為止，還沒有任何已發表或正在開展的相關研究。」

挽救抗癌藥

今年早些時候，索爾克生物研究所的節律生物學家Satchidananda Panda領導的團隊開發了兩款作用於生物鐘關鍵位置的新葯。這些藥物在培養皿中可以殺死多種癌症細胞，並延緩小鼠腦部腫瘤的生長。

這兩種新葯能夠喚醒腫瘤細胞內的生物鐘，似乎阻斷了腫瘤生長所依賴的生物學功能，如清除代謝毒副產物的系統，以及合成脂肪的分子旁路。重要的是，這些藥物在作用於腫瘤的同時，並沒有對小鼠表現出明顯的毒性。

事實上，一些證據表明，修復腫瘤細胞的生物鐘可以減輕癌症在身體其他部位引發的副作用。紐約大學的癌症生物學家Thales Papagiannakopoulos發現，肺部腫瘤細胞分泌的一種因子經血液到達肝臟後，會破壞正常的節律調節網路。

例如，肝臟對包括脾臟在內的很多器官的血液引流非常重要，而肝臟節律的改變會引起脾臟的充血，從而縮短血細胞的壽命。這可以解釋一些常見的癌症副作用，例如貧血、白細胞減少症。如果肌肉組織中出現類似的情況，晝夜節律紊亂可能會加重惡病質，導致晚期癌症病人體重和力量的嚴重喪失。

分裂中的腫瘤細胞。腫瘤細胞的晝夜節律經常出現故障。（圖片來源: SPL / SCIENCE SOURCE）

鄧文志主要關注的是，臭名昭著的癌症基因MYC如何抑制哺乳動物生物鐘中關鍵基因（例如BMAL1）的表達。這種對細胞內分子正常振蕩周期的擾亂，會導致蛋白質合成異常，從而推動腫瘤的發展。鄧文志的研究揭示了癌症藥物的潛在作用位點。去年，德克薩斯兒童癌症中心的研究團隊報告稱，某種藥物能夠間接刺激BMAL1，在培養皿和小鼠模型中阻礙神經母細胞瘤的生長。

最近，鄧文志開始關注一類針對NAMPT的藥物。NAMPT是一種在癌症代謝和節律反饋迴路中均有表達的酶。大約10~20年前，一些NAMPT抑製劑進入臨床試驗階段。但這些藥物引發受試者的血小板計數降低，因而沒能通過早期臨床試驗。

現在，通過對患淋巴瘤的小鼠的研究，鄧文志團隊發現，在上午10點或下午6點給葯時，對癌症本身的治療效果相當。但重要的差別是，僅在下午6點給葯時，小鼠體內的血小板計數會下降，而此時，NAMPT在肝臟中的表達恰好達到高峰。

目前，鄧文志團隊正在重複這項試驗。鄧文志相信，時間療法有望挽救這類極具潛力的抗癌藥。他說：「這類藥物對肝臟功能的干擾，或許只是因為給葯時間不對。」

峰與谷

鏈脲黴素是一種用於治療某種罕見胰腺癌的化療藥物。在一篇於2017年發表的論文中，賓夕法尼亞大學的Ron Anafi通過對健康和癌變肝臟中的基因數據分析發現，SLC2A2基因在正常的肝細胞內每天周期性波動，這個基因負責編碼轉運鏈脲黴素的蛋白。隨後，Anafi團隊發現，在鏈脲黴素轉運蛋白的濃度最低時注射鏈黴素，能將其毒性降到最低。

Anafi和Hogenesch希望最終能在臨床試驗中驗證這一理論，然而目前，美國只有一項正在進行的時間療法試驗。在聖路易斯華盛頓大學，神經生物學家Jian Campian招募了30名腦癌患者，要求他們在上午8點或晚上8點準時服用一種標準化療藥物——替莫唑胺。

Campian說，迄今為止的結果表明，早上服藥的病人經受著更為嚴重的副作用。其合作者Erik Herzog等人也在動物試驗中發現，當腫瘤細胞中調控生物鐘的關鍵基因BMAL1活性最高時，藥物能夠達到最佳療效。不過目前，給出最終結論還為時過早。

這些研究或許表明，通常而言，晚上8點給葯的策略優於早上給葯。但是，正如Herzog指出的，每個人都是不同的。此外，每個人的作息習慣也可能影響對替莫唑胺等藥物的反應。

Herzog認為，理想的治療時機應當很好地適應患者獨特的睡眠類型，從而符合患者體內分子的波動。他說：「這可能是個性化醫療的最終目標。」

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但檢測腫瘤細胞中BMAL1的活性並不容易。檢測過程具有侵入性並且昂貴，很難成為常規檢測手段。為了探索更簡單的研究方法，西北大學的研究團隊進行了一項規模為30人的初步研究，試圖在血液和唾液中尋找反映生物鐘狀態的分子標誌物。

或許癌症自身的生物鐘也會被改變。在2017年發表的一項研究中，在麥吉爾大學從事博士後研究工作的節律生物學家Silke Kiessling發現，向小鼠體內注射地塞米松，可以重置BMAL1等基因並誘導腫瘤細胞恢復節律。可以想像，這意味著患者可以在接受治療前幾個小時注射類固醇，這樣，無論治療被安排在什麼時間，患者都可以享受到時間治療的益處。

「這可能適用於任何針頭能觸及範圍之內的癌症。」Kiessling說。她正在考慮製作一種霧化配方，以便於將這種治療策略應用於肺癌。「即使在人類身上，我對這種方法也非常有信心。」

期待更多研究

現在，由於系統性的研究非常有限，絕大多數人體數據都來源一些於軼事報告。例如，Joe Kuna在2014年被診斷為轉移性結腸癌，預計壽命只剩2~5年。但4年後，這位61歲的老人卻戰勝了結腸里網球大小的腫瘤和肝臟里的15個轉移灶。Kuna選擇在居住地附近的布洛克癌症綜合治療中心接受了時間療法。

在確診後的兩年時間裡，Kuna每兩周就會去癌症中心取葯，通常是周二的下午1點到3點半之間。他服用的藥物是奧沙利鉑。腫瘤學家Keith Block說，由於不同的抗腫瘤藥物殺滅細胞的方式不同，每種藥物都有能夠發揮最佳療效的「時間窗口」，而奧沙利鉑在下午能達到最佳療效。Kuna接受的雞尾酒療法中的另一種藥物是氟尿嘧啶。這種藥物則被認為更適合在夜間給葯，因此庫納需要把特殊的化療泵帶回家，在夜間啟動。

如果問Kuna如何創造了這個奇蹟，他會回答，這個不同尋常的藥物療法，加上他遵循的飲食習慣和補充攝入的營養是他生存至今的原因。儘管2018年1月的掃描顯示他的肝臟中出現了兩個新癌灶，Kuna依然相信，通過手術和時間療法，他可以再次擺脫癌症。

由於沒有對照試驗，並沒有證據能表明Kuna接受的治療優於傳統療法。值得注意的是，Kuna在布洛克中心結交的其他病友都沒有生存至今。讓鄧文志等人感到沮喪的是，目前我們對時間生物學的理解還很有限，這限制了對時間療法的研究。

「我們確實希望能在機制上解釋，為什麼你要在某個特定的時間服藥，」鄧文志說，「而不僅僅是依賴於試驗和錯誤。」

鄧文志說：「或許，簡單的調整能給患者帶來很大的不同。」

https://www.knowablemagazine.org/article/health-disease/2018/how-ruin-cancers-day

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