《轉》訪中國MODY領軍人物??劉麗梅教授：點亮糖尿病精準醫療的曙光

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神秘的 MODY

美國糖尿病學會（ADA）將糖尿病以發病原因為依據分為四類，1型，2型，特殊類型與妊娠糖尿病。

MODY是家族遺傳性、青少年成人起病型糖尿病（maturity onset diabetes of the young，MODY）的簡稱，是一種由2型糖尿病分化而來的特殊類型。

最早在 1975 年被首次命名，於1985 年被世界衛生組織（WHO）確認為非胰島素依賴型糖尿病的一種亞型。因其發病年齡與1型糖尿病相重疊，臨床表型與2型糖尿病相似，極易被誤診、誤治。

這種特殊的早髮型糖尿病，是一種呈家族性常染色體顯性遺傳的單基因病，家族中至少1人發病年齡小於25歲。

之前，歐洲對於MODY的研究比較深入，在目前已知的14種MODY類型中，前6種亞型占歐洲高加索MODY人口的85%以上，但只佔中國MODY人口的5%以下，對於MODY2型的統計更是近乎為零，這一巨大差異也說明MODY致病基因存在顯著的種族差異。

事實上，根據患病率推算，中國MODY患病人數應已超出百萬，甚至幾百萬，然而國內還沒有開展全國性的MODY遺傳流行病學調查研究，並且95%以上的內科醫生對MODY知之甚少，導致其常常被誤診、誤治。

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在黑暗中摸索

劉麗梅教授20年前公派赴日本留學。在日本留學期間，很快因為精通兩門外語（英、日）、勤奮和嚴謹，獲得了日本同行的認可。

劉教授曾打趣地提起那段時光，「在研討會上，我經常把英文科學文獻譯成日文，進行討論分析，令日本同行非常驚訝！」在日本的十年，給劉教授影響最大的是日本人嚴謹的治學態度，這些特質也一直保留下來，牢牢地與她綁定。

上世紀末的1996年，MODY剛剛發現不久，在國內尚無MODY病例報道的大背景下，劉教授拒絕了美國賓夕法尼亞大學的博士後工作邀請，帶著在日本留學期間學到的知識、鑽研摸索到的技術以及嚴謹的治學態度，如同普羅米修斯帶著火種，毅然返回了祖國，開始了中國人糖尿病的研究。

當時，在國內，因為病例報道甚少，研究不多，MODY 型糖尿病還被認為是極為罕見的存在。可劉教授不這樣認為，公眾普遍認知的結果並不一定就是真相，於是開始了中國MODY基因發現和精準治療的漫長旅程。

劉麗梅教授向博士生示教

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發現「中國首個MODY 致病基因」

開啟糖尿病藥物靶向精準治療時代

2007年，劉教授團隊在Mol Cell Biochem雜誌率先報道了中國第一例、世界第三例神經源分化因子NeuroD1/MODY6突變家系，並率先研究了其致病機理，這一結果迅速引起了國內外糖尿病研究者的關注，被美國高影響因子期刊「Nature Reviews Endocrinology」等雜誌頻繁引用。

2010年，劉教授團隊於國際權威糖尿病專業雜誌Diabetes Care上發表「PPARG基因突變與smoking促進中國人2型糖尿病腎病發病」 的論文，其作用機理被高加索人所證實。她也因此被邀請在2011年美國糖尿病年會（ADA）上作專題報告發言，與歐美同道同台講課，贏得國際同道的廣泛關注和熱烈反響。

2013 年，劉麗梅教授團隊率先發現「中國首個MODY 致病基因KCNJ11」，《新民晚報》科教文衛版頭條、《國際糖尿病》封面頭版頭條均報道了這一開創性研究成果。《國際糖尿病》還配上巨幅「開鎖」彩圖封面，該成果毫無懸念登頂當年的「國際糖尿病十大熱點」之榜首。榮獲「2013年中國糖尿病十大研究最具影響力研究獎」！

該成果提出， KCNJ11基因突變致病的MODY13 型患者，需停用胰島素，改用磺脲類藥物，通過關閉鉀通道，促進體內胰島素釋放，即可實現良好的血糖控制。「這類患者身體里本來就有內源性胰島素，只不過因鉀通道變形，無法釋放而已，完全沒有必要注射胰島素，這是對藥物靶向治療的精準詮釋。」劉教授解釋道。

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發現「中國最常見的MODY 致病基因」

讓「糖孩子」告別「藥罐子」

2018年9月23日，劉麗梅教授團隊再次率先揭秘中國MODY最常見的致病基因密碼GCK，在線發表於美國代謝領域臨床與實驗權威雜誌Metabolism，堪稱中國MODY史上的里程碑。

這次研究招募了96個MODY家系，以經典MODY標準進行診斷，在基因篩查過程中發現了10種GCK基因突變，可分別引起GCK分子結構不同程度的變化和不穩定性，而其中5種都是國際上尚未報道的新致病突變。更為重要的是，研究發現GCK突變患病率達10.4%，提示在中國MODY患者中MODY2型佔比在10%左右，也就是說，以總人數推算，MODY2患者人數約有幾十萬。

這一結果推翻了教科書，即認為MODY2在我國罕見的描述，提出MODY2是迄今為止中國最常見的MODY糖尿病亞型。

而對於基因診斷為GCK突變的MODY2型患者，需要採取最精準的治療方法，即停用/不用降糖葯，採取飲食控制，就可以達到理想的血糖控制效果，而且預後非常好。

如果能做到早期精準防控，將是糖尿病醫療的巨大進步，也可以為國家和患者節省巨額經濟支出，這便是精準治療的絕妙之處，亦為藥物基因組學的特例。

從以往糖尿病的對症治療，到對基因診斷為MODY2的患者採取飲食控制的精準療法，是中國糖尿病診治劃時代的進步，將帶來巨大的經濟、社會和醫療效益！

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與未來之約

劉教授團隊未來還將繼續聚焦於MODY的致病基因發現與精準治療研究。

因為MODY實際上是2型糖尿病的一個極端表型，MODY型糖尿病的研究成果，對於糖尿病患病率佔比超過90%以上的2型糖尿病的診療具有極強的指導作用。

另一方面，劉教授也希望可以普及民眾對基因診斷的重視，而基因診斷是精準醫療的必備一步，可以幫助醫生更有效地實施個體化治療方案；也希望國家通過推廣大型基因層面的遺傳疾病的流行病學調查，對國內的糖尿病及其他疾病進行更準確的分類，進而實現各種類型疾病所對應的個體化精準治療。

劉麗梅教授

二級教授、博士生導師、研究員、醫學博士、博士後。

上海領軍人才；上海市優秀學科帶頭人；上海市優秀留學回國人員；高級遺傳諮詢師。

上海交通大學第六人民醫院、上海市糖尿病研究所副所長。中華醫學會醫學遺傳學會委員、上海醫學會醫學遺傳學會副主任委員、上海內分泌學會委員、中華醫學會Journal of Bio-X Research (生物組學研究英文雜誌）編委、中華醫學會糖尿病微血管學組委員

精通兩門外語（英、日）。

主要從事內分泌代謝病，特別是特殊類型糖尿病（MODY、線粒體糖尿病、新生兒糖尿病）、2型糖尿病及其併發症、肥胖和高血壓的遺傳、分子機制、基因診斷與精準醫療研究。

以第一負責人承擔多項國家自然科學基金。

2006年率先世界發現「中國第一例世界第三例」MODY6家系；

2010年率先發現PPARG突變與吸煙相互作用促發中國人糖尿病腎病的機制；

2013年率先發現「首個中國MODY」致病基因KCNJ11；

2018年率先揭秘中國迄今為止患病率最高的MODY2致病基因密碼GCK。

近年以第一、通訊作者在Diabetes Care、Diabetologia、Int J Obes、Metabolism等國際糖尿病、肥胖、代謝權威雜誌上發表SCI收錄論著50餘篇。

主編《糖尿病腎病》、參編項坤三院士主編的《特殊類型糖尿病》、賀林院士主編的《今日遺傳諮詢》、《臨床遺傳學》等。

防止MODY患者的誤診與誤治

目前，劉麗梅教授團隊正面向全國，接受各地MODY型糖尿病患者及其家族的遺傳諮詢，並可為患者免費進行GCK和KCNJ11等14種MODY基因的診斷並提供最佳個體化精準治療方案。

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上海市第六人民醫院，上海市糖尿病研究所，7號樓418室，宜山路600號

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