熱點概覽：肝病領域年度四大「突破性」研究

2018年11月9日，全球肝病領域最具影響力的年度盛會——美國肝病研究協會（AASLD）年會在舊金山隆重上演。大會匯聚全球上萬名專家學者、臨床醫生，共同探討各類肝臟疾病在臨床、基礎及轉化醫學等方面的最新進展。在本屆年會上，我們欣喜地發現在重症酒精性肝炎、Child-Pugh B級進展期肝細胞癌、原發性膽汁性膽管炎和非酒精性脂肪性肝病患者的治療上，均取得了突破性成果，有望譜寫這幾種「難治」肝病藥物治療的新篇章。

重症酒精性肝炎：白介素-1受體拮抗劑+己酮可可鹼+硫酸鋅聯合治療，安全有效

本屆AASLD年會上，美國麻省大學醫學院Szabo等交流的一項研究（LB-1）表明，對於重症酒精性肝炎（AH）患者，聯合應用重組人白介素-1受體拮抗劑阿那白滯素（anakinra，抗炎作用）+己酮可可鹼（PTX，保護損傷細胞）+硫酸鋅（減輕腸道滲漏）治療方案，與目前推薦的甲基強的松龍（PRED）治療方案相比，提高短期生存率的療效相似，提高長期生存率的療效具有優勢傾向，基線終末期肝病模型（MELD）評分是30天、90天和180天生存率的重要預測因素。

研究人員將臨床診斷為重症AH（MELD評分> 20分，Maddrey判別函數> 32分）的患者隨機分組至接受甲基強的松龍口服治療（32 mg/d，治療28天）（PRED組），或聯合應用阿那白滯素皮下注射（100 mg/d，治療14天）+ 口服PTX（400 mg，每日3次，治療28天）+硫酸鋅口服治療（220 mg/d，治療180天）（IL-1RA組），研究終點包括30天、90天和180天的死亡率，應用Cox比例回歸分析，確定與死亡率有關的變數，對聯合應用阿那白滯素+PTX+硫酸鋅方案治療重症AH患者的安全性和效果進行評估。

結果，4年期間，4家中心總共納入103例重症AH患者，基線時，平均年齡為（45.3±10.4）歲，63%為男性，96%為白人，平均MELD評分為25.7±3.0（範圍：20-40）。53例患者隨機分至IL-1RA組，50例患者隨機分至PRED組，兩組患者的基線特徵相似。應用Kaplan-Meier估算IL-1RA組和PRED組的30天生存率相似，分別為83.4%和81.2%（HR=0.91，P=0.85），90天生存率分別為69.7%和55.8%，生存曲線分離（HR=0.69，P=0.28），180天生存率分別為66.8%和52.8%（HR=0.69，P=0.26）。5例（IL-1RA組3例，PRED組2例）患者失訪。Cox回歸分析表明，基線MELD評分較高與死亡風險獨立相關（P=0.003）。兩組的感染髮生率相似，均未發生意料之外的治療相關嚴重不良事件。基線MELD評分為20-25分的患者與基線MELD評分為26-31分的患者相比，180天生存率顯著較高（分別為72.6%和45.2%，HR=2.9，P=0.003）。根據MELD評分分層（21-25分和26-31分）的進一步分析表明，IL-1RA組的療效具有非顯著性優勢。

肝癌免疫治療：納武單抗在Child-Pugh B級進展期肝癌患者中的探索（CheckMate-040研究）

Child-Pugh B級肝細胞癌（HCC）患者的預後較差，應用索拉非尼（SOR）治療的獲益不明確。基於CheckMate-040研究結果，美國、加拿大和其他一些國家已經批准PD-1抑製劑納武單抗（NIVO）用於治療SOR經治的Child-Pugh A級進展期HCC（aHCC）患者。本屆AASLD年會上，日本近畿大學Kudo等報告了CheckMate-040研究中Child-Pugh B級aHCC患者應用NIVO單葯治療的數據（LB-2），患者可以獲得持久應答，安全性情況與Child-Pugh A級患者相似，肝臟不良事件易於管理，並未引起更高的停葯率。該項研究為Child-Pugh B級aHCC患者應用免疫治療的第一項前瞻性研究，表明NIVO可作為這些患者新的治療選擇。

該項研究中，SOR初治（25例）或經治（24例）的Child-Pugh B級（B7-B8）aHCC患者接受240 mg NIVO治療，靜脈注射30分鐘，每2周一次，直至發生不能接受的毒性或疾病進展，主要終點為研究人員根據1.1版實體瘤療效評價標準（RECIST v1.1）評估的客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR），應用4.0版美國國立癌症研究所常見不良反應事件評價標準（NCI CTCAE v4.0），對所有治療患者進行安全性分析，與隊列1和隊列2主要為Child-Pugh A級患者的數據進行比較。

結果，進行分析的49例患者中，28例（57.1%）已經發生血管浸潤或肝外擴散。37例患者為Child-Pugh B7，11例患者為Child-Pugh B8，1例患者為Child-Pugh A6。21例（42.9%）為HCV感染，8例（16.3%）患者為HBV感染。19例（38.8%）患者的甲胎蛋白水平≥400 μg/L。隨訪6-18個月，INV ORR為10.2%，49例患者中的5例發生應答，疾病控制率為55.1%，中數DOR為9.9個月，2例患者在數據截止時持續應答。中數總生存期（mOS）為7.6個月。

Child-Pugh B級患者應用NIVO治療的安全性與Child-Pugh A級患者相似（見下表），2例患者由於發生藥物相關的不良事件而停葯（分別為3級肝功能障礙和2級高膽紅素血症+3級轉氨酶水平升高）。

原發性膽汁性膽管炎：一項國際多中心II期研究提示Seladelpar治療安全有效

Seladelpar是一種強效的選擇性過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）-δ激動劑，為炎症性腸病的候選治療藥物。本屆AASLD年會上，美國加利福尼亞大學戴維斯分校醫療中心Bowlus等報告了正在進行的一項開放標籤的國際多中心2期研究（LB-3）結果，應用seladelpar治療原發性膽汁性膽管炎（PBC）患者52周，可維持強效的抗膽汁淤積效果，安全耐受性良好，不會引起瘙癢。

該項研究納入對熊去氧膽酸（UDCA）應答不充分或不能耐受UDCA，鹼性磷酸酶（ALP）水平≥1.67倍正常值上限（×ULN）的PBC患者，隨機分組至每日接受5 mg或10 mg seladelpar治療，12周後，5 mg組患者如果未達到ALP的治療目標，可以增加劑量至10 mg（5/10 mg組），隨訪至52周，對5/10 mg和10 mg/d劑量方案進行評估，主要療效轉歸為ALP水平自基線變化的百分比，其他轉歸包括由ALP

結果，至2018年7月，有119例患者至少接受一次seladelpar，每組有17例患者完成52周治療。基線時，5/10 mg組和10 mg組患者的ALP水平分別為（351±166）U/L和（279±74）U/L，52周時，兩組患者的平均ALP水平分別下降47%和46%，分別有59%和71%的患者達到療效轉歸複合應答終點，分別有24%和29%患者的ALP水平恢復正常，中數丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平分別下降31%和33%。基線時，5/10 mg組和10 mg組患者的中數VAS分別為20和41，52周時，兩組患者的VAS中數變化分別為下降30%和66%。

研究過程中，發生11例嚴重不良事件，均與seladelpar無關，沒有發生轉氨酶升高不良事件，1例患者由於1級胃食管反流停葯，認為與seladelpar有關。

目前，已經開始進行為期52周的3期研究，進一步驗證Seladelpar治療PBC的安全性和效果。

NAFLD：新型甲狀腺β受體激動劑VK2809已完成IIa期臨床試驗

甲狀腺激素是脂質代謝的重要調節因子，特別是通過肝內β亞型的T3核受體發揮作用，甲狀腺β受體激活對脂質代謝的影響包括增加LDL受體的表達、增加CYP7A1酶的表達和降低甾醇調節素結合蛋白-1（SREBP-1）的表達，這些作用表明，其對非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和LDL-C升高患者具有潛在的治療益處。

VK2809是一種小分子甲狀腺β受體激動劑前體藥物，通過細胞色素P450同工酶3A4的作用，在肝組織中選擇性裂解，釋放具有藥理活性的代謝物。在動物模型中，已證實VK2809可以有效降低膽固醇水平、減少肝臟脂肪含量和減輕肝纖維化；14天的人體研究表明，VK2809的安全耐受性良好。本屆AASLD年會上，美國加州大學聖地亞哥分校Loomba等報告的一項研究（LB-4）表明，應用VK2809治療12周，NAFLD患者的LDL-C水平顯著降低，肝臟脂肪含量明顯減少。

該項多中心隨機雙盲安慰劑對照IIa期試驗納入MRI質子密度脂肪含量測定（MRI-PDFF）肝臟脂肪含量≥8%、LDL-C水平≥110 mg/dL、甘油三酯水平≥120 mg/dL的NAFLD患者，隨機分組至接受10 mg QOD、10 mg QD的VK2809或安慰劑口服，治療12周，對高膽固醇血症NAFLD患者應用VK2809治療的安全耐受性以及降低MRI-PDFF和LDL-C水平的效果進行評估。

結果，與接受安慰劑治療的患者相比，接受VK2809治療患者的LDL-C水平顯著下降20%或以上，通過MRI-PDFF評估的肝臟脂肪含量顯著減少，VK2809 10 mg QOD組和VK2809 10 mg QD組與安慰劑組相比，肝臟脂肪含量自基線的平均絕對變化分別為減少8.9%（P=0.011）、10.6%（P=0.0025）和0.9%。肝臟脂肪含量自基線的中數相對變化分別為減少56.5%（P=0.0014）、59.7%（P=0.0003）和8.9%，MRI-PDFF減少≥30%的患者比例分別為76.9%（P=0.012）、90.9%（P=0.0019）和18.2%。

VK2809的耐受性良好，所有隊列均未報告嚴重不良事件。VK2809 10 mg QOD組、VK2809 10 mg QD組和安慰劑組隊列的不良事件總例數分別為21例次、31例次和36例次。

因此，VK2809具有進一步研發價值，可望用於治療經活檢證實伴肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者。

原文鏈接：

1、LB-1 IL-1 Receptor Antagonist in Comb- ination with Pentoxifylline and Zinc for Severe Alcoholic Hepatitis: A Multicenter Randomized Double-Bind Placebo-Controlled Clinical Trial

2、LB-2 Nivolumab in Patients with Child-Pugh B Advanced Hepatocellular Carcino- ma (aHCC) in the CheckMate-040 Study

3、LB-3 Efficacy and Safety of Seladel- par, a Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Delta Agonist, in Primary Biliary Cholangitis: 52-Week Analysis of an Ongoing International, Randomized, Dose Ranging Phase 2 Study

4、LB-4 VK2809, a Novel Liver-Directed Thyroid Receptor Beta Agonist, Signifi-cantly Reduces Liver Fat in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Phase 2 Randomized, Placebo-Controlled Trial

原創：國際肝病

來源：國際肝病

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