Science：我國科學家揭示人IgG1的一種常見變體增強自身免疫反應

諸如全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）之類的自身免疫疾病的一個常見特徵是存在高滴度的自身抗體。這些自身抗體導致免疫複合物形成、炎症和組織病變。將自身反應性B細胞維持在靜止狀態在阻止自身免疫反應中起著至關重要的作用。也因此，正常情形下阻止免疫球蛋白G（IgG）陽性的自身反應性B細胞的免疫檢查點成為人們高度關注的對象。

在一項新的研究中，中國科學院、清華大學、北京大學、華中科技大學和南京醫科大學的研究人員報道了東亞人群中存在一種常見的人IgG1單核苷酸多態性（SNP）：hIgG1-G396R。這種SNP是由人IgG1的396位點上的甘氨酸（Gly）殘基替換為精氨酸（Arg）殘基導致的，這種SNP與全身性紅斑狼瘡呈正相關，在全身性紅斑狼瘡患者中大量存在，並伴有病情加重。在小鼠中，對應的SNP為Gly390→Arg（G390R），即小鼠IgG1的390位點上的甘氨酸（Gly）殘基被替換為精氨酸（Arg）殘基。相關研究結果發表在2018年11月9日的Science期刊上，論文標題為「An autoimmune disease variant of IgG1 modulates B cell activation and differentiation」。

在藥物性紅斑狼瘡模型中，通過基因敲入產生的G390R小鼠產生過量的漿細胞，從而導致一系列自身抗體突然增加。這種增加的自身抗體產生也在接受半抗原免疫的G390R小鼠和接受流感疫苗接種的人類G396R純合子攜帶者中觀察到。

這種SNP促進IgG1免疫球蛋白尾部酪氨酸（immunoglobulin tail tyrosine, ITT）基序發生磷酸化。這接著改變磷酸化的ITT基序的利用率，從而觸發銜接蛋白（adaptor protein）Grb2更長地停留在免疫突觸中。在抗原結合後，這種更長的停留導致過度的Grb2- Btk（Bruton』s tyrosine kinase, 布魯頓氏酪氨酸激酶）信號轉導。因此，這種人IgG1 SNP在紅斑狼瘡發病和疫苗接種後的抗體反應中發揮著重要的作用。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Xiangjun Chen1, Xiaolin Sun2,*, Wei Yang et al. An autoimmune disease variant of IgG1 modulates B cell activation and differentiation. Science, 09 Nov 2018, 362(6415): 700-705, doi:10.1126/science.aau3775.

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