Science：鑒定出蛋白WDFY4在交叉呈遞中起著關鍵作用！

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要想讓適應性免疫系統檢測胞內感染，微生物蛋白片段（即抗原）必須由抗原呈遞細胞表面上的MHC-I（I型主要組織相容性複合體）進行呈遞。這需要MHC-I分子和來自傳染性病原體的肽進行精細的胞內摺疊，接著將這些肽展示在抗原呈遞細胞的表面上，從而激活附近的CD8+ T細胞以便攻擊入侵的傳染性病原體。

作為這個經典的MHC-I抗原呈遞的一種變種形式，一部分稱為樹突細胞的專職抗原呈遞細胞---Batf3依賴性的CD8α+/XCR1+經典樹突細胞（classical dendritic cell, cDC1）---執行交叉呈遞（ cross-presentation），即這個cDC1細胞亞群利用MHC-1靶向呈遞來自內化的微生物、死亡的受感染細胞或癌細胞的外源肽。交叉呈遞被認為是諸如cDC1之類的先天性免疫細胞激活和啟動T細胞免疫反應的一種主要方式。交叉呈遞有潛力激發細胞毒性CD8+ T細胞抵抗胞內病原體和癌細胞，但是這一點是如何實現的已困擾了免疫學家們幾十年的時間。

在一項新的研究中，Derek J. Theisen等人在小鼠中對對交叉呈遞的調節物進行功能性的CRISPR篩選，鑒定出蛋白 WDFY4（WD repeat- and FYVE domain–containing protein 4, 含有WD重複序列和FYVE結構域的蛋白4）在cDC1介導的交叉呈遞但並不在經典的MHC-I抗原呈遞中起著至關重要的作用。相關研究結果發表在2018年11月9日的Science期刊上，論文標題為「WDFY4 is required for cross-presentation in response to viral and tumor antigens」。這些研究人員證實WDFY4在這個cDC1細胞亞群中特異性地發揮作用，因而也在交叉呈遞中發揮著特異性的作用。這揭示出作為一種治療靶標，WDFY4調動細胞毒性CD8+ T細胞來抵抗腫瘤和受感染細胞。

這些研究人員進一步發現，WDFY4並不是MHC-II抗原呈遞所需的，也不是單核細胞來源的樹突細胞執行的交叉呈遞所需的。不同於Batf3–/–小鼠的是，Wdfy4–/–小鼠表現出正常的淋巴細胞群體和非淋巴細胞的cDC1細胞群體，這些細胞群體產生IL-12，抵抗剛地弓形蟲感染。然而，與Batf3–/–小鼠相類似的是，Wdfy4–/–小鼠不能夠在體內激發病毒特異性的CD8+ T細胞，也不能誘導腫瘤排斥，這就揭示出這個cDC1細胞亞群介導的交叉呈遞在抗病毒免疫反應和抗腫瘤免疫反應中起著至關重要的作用。

參考資料：

Derek J. Theisen1,*, Jesse T. Davidson IV1,2,*, Carlos G. Brise?o et al.WDFY4 is required for cross-presentation in response to viral and tumor antigens. Science, 09 Nov 2018, 362(6415): 694-699, doi:10.1126/science.aat5030.

Ga?tan Barbet, J. Magarian Blander. A key ingredient for priming killer T cells. Science, 09 Nov 2018, 362(6415): 641-642, doi:10.1126/science.aav3683.

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