《細胞》：腸道里有這些菌，就別老擼串！瘦肉等食物中的組氨酸經28種腸道菌代謝後的產物，或是2型糖尿病的誘因｜科學大發現

不久前金庸老爺子仙逝，奇點糕又不禁回想起了年少時沉浸在武俠世界裡的時光。大塊吃肉，大口喝酒，快意恩仇，好不快活。

等等，大量的吃肉飲酒，這可不是什麼健康的生活方式。癌症、痛風、糖尿病等等，都跟這些不健康的生活方式有關。不過嘛，這類的研究，流行病學居多，機制探討較少。今天奇點糕就來帶大家看看，不健康的飲食是怎麼讓你和2型糖尿病越走越近的。

近日，哥德堡大學的Ara Koh和Fredrik Ba ckhed等研究發現，2型糖尿病患者的腸道細菌，會把食物（尤其是大魚大肉）中的組氨酸代謝成咪唑丙酸，破壞胰島素信號通路，造成胰島素抵抗！這可能是2型糖尿病的病因之一。該研究發表在Cell上[1]。

腸道菌是近年來研究的熱點之一，很多疾病，像什麼結直腸癌、脂肪肝、過敏，都和腸道菌群有關[2]。2型糖尿病也是其中之一。

腸道菌和2型糖尿病的關係，奇點糕就介紹過不少，比如腸道菌產生的短鏈脂肪酸可以改善2型糖尿病，而「神葯」二甲雙胍的降糖作用中也有腸道菌的參與。這些研究里，腸道菌都是幫助控制血糖的「健康衛士」，那會不會有「壞」的腸道菌，會加重或誘發2型糖尿病呢？

腸道菌的種類太複雜了，研究人員決定從它們的代謝物入手。研究人員招募了5名肥胖的2型糖尿病患者和10名BMI相似的「健康」人，對他們的血液進行了代謝組學分析，發現在2型糖尿病患者的血液中，咪唑丙酸的濃度顯著增高。

咪唑丙酸是組氨酸的代謝物。以往的腸道菌研究，涉及的大多是膳食纖維的代謝物——短鏈脂肪酸，研究氨基酸代謝物的還真是少見。組氨酸呢，是一種半必需氨基酸，生長發育的時候必需要從外界攝入，到成年後就可以自己合成足夠的組氨酸了。

有了目標就好辦了，研究人員又測試649名中年人血液里，咪唑丙酸和它的前體尿刊酸的濃度。果然，2型糖尿病患者的血液里咪唑丙酸濃度更高，不過它的前體尿刊酸，卻沒有顯著差別。

莫非尿刊酸到咪唑丙酸的這步轉化不是在人體里進行的？那最可疑的就是腸道里的菌群了。

研究人員首先在小鼠中進行了測試。正常飼養的小鼠相比無菌小鼠確實有更高的血液咪唑丙酸濃度。而口服抗生素也可以減少正常小鼠血液中的咪唑丙酸鹽！

咪唑丙酸是腸道菌產生的，那2型糖尿病患者和正常人的腸道菌，在產生咪唑丙酸的能力上是不是有差別呢？研究人員在體外腸道模擬器中測試了不同人的腸道菌產咪唑丙酸的能力。

加入組氨酸後1.5小時，2型糖尿病患者的腸道菌就開始產生咪唑丙酸，之後咪唑丙酸產量也是一路走高，而健康人的腸道菌幾乎不產生咪唑丙酸。

體外腸道模擬器中的咪唑丙酸濃度

通過對產生咪唑丙酸的關鍵酶，尿刊酸還原酶的測序分析，研究人員找出了42株跟產生咪唑丙酸有關的菌株，其中有28株（67%）在2型糖尿病患者中富集！

看來腸道菌產生的咪唑丙酸確實跟2型糖尿病有關，不過要想把這個相關關係變成因果關係，還得搞清楚咪唑丙酸是怎麼導致2型糖尿病的。

研究人員給無菌小鼠注射了咪唑丙酸，把血液中的咪唑丙酸濃度從1.4nmol/L提高到了13nmol/L，小鼠的糖耐量下降了，但對胰島素水平、體重、白色脂肪重量、食物攝入都沒有影響。

在「代謝中樞」肝臟中，跟肝糖原水解釋放葡萄糖有關的葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase），以及跟糖異生有關的磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶（PEPCK），表達量都隨咪唑丙酸濃度升高而升高了。而跟脂代謝相關的酶的表達沒有變化。

肝糖原分解增加，糖異生增加，而胰島素水平不變，這不就是2型糖尿病的直接病因——胰島素抵抗嗎？看來確實是咪唑丙酸導致了2型糖尿病。

進一步的研究發現，咪唑丙酸通過激活mTORC1，降解胰島素受體的底物IRS1和IRS2，抑制了胰島素信號通路。

咪唑丙酸使mTOR定位到溶酶體上，幫助其激活，降解IRS

「我們的發現清楚地表明了腸道菌群和飲食之間的相互作用對於理解我們健康和疾病時的代謝有多麼重要。」通訊作者 Ba ckhed表示，「這種物質可能不能解釋所有的2型糖尿病，但可能有患者可以通過改變飲食或改變腸道菌群，減少丙酸咪唑的水平而獲益。」

那哪些食物中組氨酸含量多呢？最主要的就是各種瘦肉、乳酪和大豆了，螺旋藻里的組氨酸也不少[3]。這一下把高蛋白食物都包括了，還真是不好辦。哪些2型糖尿病要特別限制這些食物的攝入，要限制到多少，還是看後續的研究吧。

編輯神叨叨

腸道菌群還真是無處不在，什麼病里都有它的身影，想搞清裡面的機制也確實不易。

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參考文獻：

1. KOH A, MOLINARO A, STAHLMAN M, et al. Microbially Produced Imidazole Propionate Impairs Insulin Signaling through mTORC1[J]. Cell, 2018, 175(4): 947-961.e917.

2. Jackson, Matthew A., et al. "Gut microbiota associations with common diseases and prescription medications in a population-based cohort." Nature communications 9 (2018).

3. https://www.myfooddata.com/articles/high-histidine-foods.php#histidine-rich-foods

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本文作者 | 孔劭凡

「深夜放毒」

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