一盒葯里四分之一是安慰劑？這「黑心商人」讓女性真正擁有自己！

前一段時間，Dr.Why介紹了避孕套的歷史，面對以前的，由山羊膀胱、亞麻鞘或者龜殼做成的避孕套，大家紛紛發出了「這麼刺激」的聲音。不過說真的，這些奇奇怪怪材質的男性避孕套尚還在「可以想像」的範疇內，而古早時期，女性避孕的方法可就要「奇葩」的多了。

為了不懷孕，女性們嘗試過的方法包括但不限於用蜂蜜、鱷魚糞便或用醋和檸檬汁泡過的海綿擦拭陰道，服用干海狸睾丸磨成的粉末，甚至將刻成六面體、覆蓋有草皮的木塊放到子宮頸附近，阻止精子進入子宮。（嘶......好痛......）

而這些荒誕的避孕方法在「激素」出現後得以終止。

1905年6月，英國倫敦大學學院生理學教授Ernest Starling首次使用並且定義了「激素」這個詞語，他認為激素是一種存在於血液中，在一個細胞到另一個細胞間「奔波」的化學信使，具有生長調節作用[1]。

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Ernest Starling

激素概念的確立帶來了一個新的研究領域，一大批研究人員開始投身於此。於是，在二十世紀上半葉，研究人員集中精力確定了一批激素的來源和化學性質，其中就包括為女性避孕做出了巨大貢獻的孕激素，也就是黃體酮（progesterone）。

1921年，奧地利的生理學家Ludwig Haberlandt無意中發現，移植了懷孕動物的卵巢的兔子和豚鼠會有暫時性的不孕現象[2]，這為後來黃體酮的發現打開了一扇門，因此，Haberlandt被稱為「避孕藥的祖父」。這個現象被當時還在羅切斯特大學讀書的Willard M. Allen和他的解剖學教授George W. Corner注意到了，他們兩個人經過幾年的研究，在1929年的時候終於找到了這個引起了暫時性不孕的激素——黃體酮[3]。

幾年後，他們又成功地分離出了黃體酮。Allen在My life with progesterone這本書中曾這樣描述他們的發現：「……真空蒸餾分離激素這些實驗真的費力又惱人，不過，1933年的5月是一個『充滿了榮光的月份』。因為，5月5日，我得到了黃體酮結晶，5月18日，我的女兒出生了，雙喜臨門，我彷彿置身世界之巔……」[4]

掌握了分離黃體酮的辦法後，很快就有實驗證明，給雌兔注射黃體酮可以抑制雌兔排卵，再和雄兔交配就不會受孕了。實驗的成功讓研究人員們意識到黃體酮的潛在價值，不過當時，黃體酮只能從動物體內提取，技術雖然不是問題，但成本高昂，大約需要1000美元才能得到1g，想要批量生產完全不現實。

這個僵局到了20世紀40年代後期才出現轉機，美國賓西法尼亞州的一名有機化學家Russell Marker在墨西哥叢林中的一種野生山藥中提取出了大量的黃體酮！這意味著，獲得黃體酮的成本將大大下降，研究人員終於找到了可以代替動物卵巢來源的黃體酮的辦法，使得生產廉價避孕藥成為可能[5]。

與此同時，避孕藥的研發也沒有因為「原料」的限制而停滯。在哈佛大學有一位內分泌學家Gregory Pincus，他的整個職業生涯都貢獻給了激素研究和動物生理學，30年代的時候，他成功實現了兔子的體外受精。然而沒想到，這個了不起的成就卻讓他在當時「人人喊打」，媒體稱他為那個時代的「弗蘭肯斯坦」[6]（英國作家瑪麗·雪萊在1818年創作的科幻小說，主人公是一個熱衷於生命起源的「科學怪人」，偷出藏屍間的屍體的不同部分拼湊出了一個巨大的人形怪物，後來這個怪物獲得了生命，發生了一系列的懸疑命案）。

Gregory Pincus

媒體的大肆宣傳讓Pincus聲名狼藉，工作被迫停止，後來更是無奈地離開了哈佛大學。無處可去的Pincus經過幾番輾轉，最後在馬薩諸塞州的伍斯特市找到了私立的規模很小的克拉克大學，在那裡，他成立了伍斯特實驗生物學基金會，還收穫了一群願意和他一起進行研究的年輕研究員。其中一位來自中國的移民Min-Chueh Chang和Pincus一拍即合，他們重複並且完善了黃體酮抑制排卵的實驗，還建立了實驗模型專門用來研究性激素的抗排卵作用。

不過Pincus的基金會很快就缺少「基金」了，為了減少開支，他連門衛都辭退了。儘管條件艱苦，但他還是和夥伴一起堅持進行了卵子發育，卵巢激素和胚泡性質的一系列研究。他們的堅持不懈終於吸引到了「金主」——Margaret Sanger和Katherine McCormick兩位女士。

Margaret Sanger是一位堅定的女權主義者，也是女性節育運動的先驅，她在1916年的時候就率先在美國建立了第一個「節育診所」。1951年，紐約市的一個晚宴上，Sanger向Pincus拋出了橄欖枝，希望可以資助他們進行以合成孕激素為基礎成分的口服避孕藥的研究，錢嘛，由Katherine McCormick來出（當然Sanger自己也還是出了一小筆錢的）。

Margaret Sanger

McCormick 1904年畢業於麻省理工學院（MIT），是當時非常罕見的「高知女性」。和Sanger一樣，McCormick也是一名女權主義者，作為全國婦女選舉權協會的成員，她曾參與修改國家法案，幫助女性獲得了選舉投票權。

McCormick的丈夫是國際收割機公司（International Harvester）的所有者，1950年他去世後給McCormick留下了巨額財產。於是，McCormick給Sanger寫了一封信，提出想要用繼承的遺產資助口服避孕藥的研發。為了這個偉大的事業，McCormick總共資助了大約200萬美元[7]。

McCormick夫婦

同一時期，一位專註於治療不孕症的婦科醫生John Rock正在對「口服高劑量的雌激素和孕激素可以誘導不孕女性的假性妊娠」這個奇怪的現象進行研究。他發現，原來高劑量的性激素促進了子宮和輸卵管的生長發育，但同時抑制了排卵[5]。

Rock將他的發現與Pincus分享，兩個團隊決定攜手共同研發口服避孕藥。然而他們發現，天然黃體酮口服的利用率相對較低，他們需要與天然黃體酮性質相似但活性更強的化合物，對於兩位醫學專家來說，這可真是有點困難了，不過，很快，一名化學家Carl Djerassi成功地做到了，這也是第一個人工合成的黃體酮，它的中文名字叫做「炔諾酮」，一年之後，又有研究人員合成了炔諾酮的異構體——異炔諾酮。

當時的美國法律不允許進行避孕藥的試驗，Rock他們只好打著不孕研究的幌子，招募了50名女性志願者進行試驗，結果發現，每天口服10mg的異炔諾酮可以有效抑制女性排卵！而且志願者們沒有突破性出血（口服避孕藥的副作用之一，表現為服藥期間陰道點滴樣或月經樣出血），試驗可以說是非常成功[8]。

接下來，他們嘗試使用了純化度更高的異炔諾酮，但是服藥的女性出現了較多的突破性出血。為什麼會這樣？在復盤了之前的研究後，他們發現，原來是因為之前試驗用的異炔諾酮被一種合成的雌激素——炔雌醇污染了[5]。這個意外帶來了新的靈感，他們將炔雌醇和異炔諾酮製成了複合型口服避孕藥，每片藥包含10mg異炔諾酮和150μg炔雌醇，這就是第一款口服的複合型避孕藥Enovid。

Enovid

法律的限制讓研究團隊無法開展大規模的臨床試驗，思慮再三，1956年，他們決定轉戰人多且試驗不違法的波多黎各，在那裡，他們招募到了200多名女性志願者，這個大型臨床試驗也同樣取得了成功，避孕的成功率高達100%[9]。不過美中不足的是，當時沒有志願者報告藥物的副作用，這也為之後藥物的推廣埋下了一些隱患。

雖然研究人員們是沖著避孕的目的去的，但是監管者們卻不同意。在美國，法律嚴格禁止公眾討論和研究避孕問題，甚至將其與傳播淫穢色情作品視作同樣的「罪大惡極」。其實這是當時西方國家比較普遍的思想，除了美國，加拿大也立法禁止任何關於生育控制的討論，而且他們認為這是「道德敗壞」。因此，1957年的時候，FDA批准了Enovid上市用於治療「嚴重的月經紊亂」，且僅限於已婚女性，FDA同時警告，阻止懷孕是Enovid的一大副作用[5]。

俗話說，哪裡有壓迫，哪裡就會有反抗，60年代前後也正是西方性革命興起的時候，革命者們宣稱女性和男性一樣享有「性自由」的權利，雖然Enovid的出現讓監管者們認為會刺激女性出現濫交行為，但對於革命者來說，它顯然是精神和物質上的「雙重助力」。

在拉鋸了幾年後，FDA終於批准了Enovid可以作為避孕藥銷售[6]。儘管如此，在美國，依然有8個州將服用避孕藥視為違法，認為這違背了自然規律，尤其是天主教會的成員們。為了安撫教會，同樣是天主教徒的Rock想了個辦法，他們將避孕藥設計為四周一個療程，其中最後一周的藥片不含有激素，只是安慰劑。他表示，這樣的服藥過程在避孕的同時可以完全模擬真實情況下女性的月經規律，也就不算違背自然規律了[10]，這也是後來短效避孕藥的雛形（不過現在的短效避孕藥一般都是21片，沒有最後一周的安慰劑了）。

四周（28天）型的口服避孕藥，按照箭頭指示每天一片~

很快，服用避孕藥進行避孕的女性開始成倍的增長，批准用於避孕5年後，有650萬美國女性都在通過藥物避孕，藥物也理所當然的成為了最受歡迎的避孕方式[9]。

然而問題也隨之而來，以現在的眼光來看，第一款口服避孕藥中包含的激素的劑量是非常高的，這增加了一些罕見但足夠致命的副作用的風險——血栓栓塞和中風，其他不致命的副作用還包括體重增加、性慾減退和抑鬱等等。

曾經臨床試驗的不嚴謹留下的隱患一暴露就引起了公眾的反彈，避孕藥的銷售額在四年內下降了1/4。後來研究表明，雌激素和炔雌醇都會刺激幾種凝血因子和肝蛋白的合成，導致了藥物相關的高血壓[5]。於是，研究人員開始嘗試減少藥片中炔雌醇的劑量，研發第二代口服避孕藥。

幾年後，研究人員們合成了一種的新的孕激素，左炔諾孕酮，與異炔諾孕酮相比，它可以以更低的劑量起效。後來，含有250μg-100μg左炔諾孕酮+50μg、30μg或20μg炔雌醇的複合型避孕藥誕生了[11]，直到現在，也是最常用的一種。

20世紀80年代之後，在尋找具有最少雄激素和最小代謝影響的孕激素時，研究人員又合成了兩種新的左炔諾孕酮類似物，孕二烯酮和去氧孕烯，它們屬於第三代孕激素，需要的劑量更低，對脂代謝有有利影響。

超可愛的包裝~

不過在它們想要逐漸取代第二代藥物的過程中，另一個與副作用有關的「意外」發生了，1995-1996年間，三篇發表在《柳葉刀》上研究顯示，第三代藥物相關的靜脈血栓栓塞風險是第二代藥物的兩倍[12-14]！這個結果引發了第二次「避孕藥恐慌」，直接導致了當時的意外懷孕率和人工流產率的增加。第三代藥物取代第二代藥物的野心失敗了，隨後的分析研究緩解了人們的恐慌，但沒有完全否定研究結果，圍繞兩代藥物的風險的比較現在也還在進行。

激素類避孕藥的出現已經有半個多世紀了，除了避孕外，它們還賦予了女性許多其他益處，比如緩解痛經、減少出血量、預防卵巢癌和子宮內膜癌等等。很多研究人員也認為，服用避孕藥的收益實際上遠遠超過潛在的風險。

另外從社會學的角度來說，避孕藥的出現讓女性可以「掌控自己的身體」，有計劃地懷孕，減少在生養孩子方面的付出，讓女性更好地接受教育、拓展事業，間接地提高了女性的經濟和政治地位，這也是Margaret Sanger和Katherine McCormick支持避孕藥研發的最初目的。也因為這樣巨大的貢獻，1993年，《經濟學人》雜誌將其列為當今世界的七大奇蹟之一。

口服激素避孕藥引領了一條新的「生育之路」，現在還有很多研究人員在尋找更安全更高效的避孕藥成分。甚至也有觀點提出，被生育困擾操縱的不該只有女性，男性應該也有所付出，所以，男性避孕藥的研發也受到了重視，還取得了一些初步的成就。希望在將來，我們有更多的選擇，也讓更多的女性可以受益~

Dr.Why還想說

我們周圍很多女性對激素類避孕藥物避之如洪水猛獸，其實還是希望有需求的女性朋友可以在醫生的指導下大膽地嘗試一下。

參考資料：

[1] Tata J R. One hundred years of hormones: A new name sparked multidisciplinary research in endocrinology, which shed light on chemical communication in multicellular organisms[J]. EMBO reports, 2005, 6(6): 490-496.

[2] Davis KS. The story of the pill. American Heritage Magazine 1978;29:1–9.

[3] Coutinho E M, Segal S J. Is menstruation obsolete?[M]. Oxford University Press, 1999.

[4] Allen W M. My life with progesterone?[J]. American Journal of Obstetrics & Gynecology, 2005, 193(4): 1575-1577.

[5] Dhont M. History of oral contraception[J]. The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care, 2010, 15(sup2): S12-S18.

[6] http://www.nndb.com/people/954/000161471/

[7] The Birth Control Pill： A History. Planned Parenthood Federation of America

[8] Liao P V, Dollin J. Half a century of the oral contraceptive pill: historical review and view to the future[J]. Canadian Family Physician, 2012, 58(12): e757-e760.

[9] http://www.pbs.org/wnet/need-to-know/health/a-brief-history-of-the-birth-control-pill/480/

[10] https://timeline.com/birth-control-pill-history-marketing-e77ce609e749

[11] Benagiano G, Bastianelli C, Farris M. Contraception today. Ann NY Acad Sci 2006;1092:1–32.

[12] Todd J C, Lawrenson R, Farmer R D T, et al. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: a re-analysis of the MediPlus database[J]. Human Reproduction, 1999, 14(6): 1500-1505.

[13] Bloemenkamp K W M, Helmerhorst F M, Rosendaal F R, et al. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen[J]. The Lancet, 1995, 346(8990): 1593-1596.

[14] Jick H, Jick S S, Gurewich V, et al. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components[J]. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 1996, 54(1): 82-82.

本文作者 | 應雨妍

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