研究揭示去泛素化酶USP14新底物及該酶在非酒精性脂肪肝發生髮展中的新機制

近日，中國科學院上海藥物研究所研究員譚敏佳課題組與復旦大學中山醫院內分泌科教授李小英團隊合作，在《自然-通訊》（Nature Communications）雜誌發表了題為Proteome-wide analysis of USP14 substrates revealed its role in hepatosteatosis via stabilization of FASN的研究論文。此項研究通過多種蛋白質組學技術手段，系統性鑒定了去泛素化酶USP14的底物靶蛋白，並進一步闡明了USP14在非酒精性脂肪肝發生髮展中的新作用機制。

蛋白質泛素化(ubiquitination)是體內具有重要生物學功能的蛋白質翻譯後修飾之一。體內泛素化和去泛素化(deubiquitination)的動態平衡，是調控蛋白質降解和維持細胞蛋白穩態的關鍵機制。USP14是與蛋白酶體結合的主要去泛素化酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)之一，目前認為其主要功能是防止體內蛋白質被錯誤泛素化，從而參與調控蛋白降解過程，多項研究證明其在神經系統功能調控及腫瘤發生髮展中具有重要作用，而且已有多個針對此靶點的小分子抑製劑用於抗腫瘤藥物研發。然而，對USP14的調控底物至今仍然知之甚少，其是否參與其它生理病理過程仍不清楚，是目前USP14研究的瓶頸之一。

譚敏佳課題組和李小英課題組合作，通過大規模定量蛋白質組學、泛素化組學和蛋白-蛋白相互作用組學等多種蛋白質組學技術的聯合運用，結合生物信息學綜合分析，對USP14 的靶蛋白進行了系統鑒定。研究發現USP14參與許多之前未被揭示的生物學通路，尤其是脂肪酸和能量代謝相關通路。進一步的數據分析和生化實驗證明脂肪酸合成通路關鍵酶——脂肪酸合成酶（FASN）是 USP14 的靶分子之一。通過一系列的基因沉默、敲除和過表達實驗發現，肥胖小鼠通過 USP14 表達增高使得FASN泛素化水平降低從而提高其穩定性，導致甘油三酯合成增加，最終促進非酒精性脂肪肝發生髮展。此項研究工作揭示了泛素化酶USP14在脂肪肝發生髮展中的重要新機制，並提示其可能成為治療脂肪肝和相關代謝性疾病的潛在藥物靶標。

論文的共同第一作者是上海藥物所出站博士後劉彬、研究生薑尚文和中山醫院研究生李敏。論文的共同通訊作者是上海藥物所譚敏佳、中山醫院李小英和研究員陸炎。該研究受到科技部「973」計劃、國家自然科學基金重大研究計劃、國家重點研發計劃、中科院盧嘉錫國際團隊等的資助。

USP14通過調控脂肪酸合成酶穩定性從而影響非酒精性脂肪肝的發生髮展

來源：中國科學院上海藥物研究所

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