靶向葯最新進展一覽：兒童急性淋巴細胞白血病

導讀

複發難治性急性白血病治療化療方案再強，由於化療藥物缺乏對腫瘤細胞特異性的識別，往往產生顯著的不良反應而危及患兒生命，患兒很少能長期耐受強烈化療。因此，改善患兒生活質量及生存率，迫切需要新的治療策略。隨著人們對複發難治性急性白血病的分子生物學機制不斷深入認識，基於靶點的高端生物技術在臨床不斷被應用，關於兒童複發難治性白血病的分子靶向治療取得了一定進展。

核苷類似物

核苷類似物是通過抑制DNA與RNA的合成，達到抑制腫瘤細胞生長的目的。比如第2代核苷類似物氯法拉濱在2004年就已經被FDA審批運用在白血病的治療，是唯一被FDA批准可以用於兒童的特異性藥物。氯法拉濱在人類白血病細胞中消除速度比較緩慢，具有很強的細胞毒性，而且神經毒性低，有學者使用氯法拉濱、依託泊苷聯合環 磷醯胺方案治療兒童複發難治性急性淋巴細胞白血病，結果顯示有42%的患者治療有效，並對76%治療有效的患者進行造血幹細胞移植，進行隨訪2年後患者的存活率為25%。這個結果表明，這個方案用在難治複發性兒童急性淋巴細胞白血病有一定的療效。

奈拉濱為Ｔ細 胞選擇性核苷類似物， 在臨床上常用在T細胞性急性淋巴細胞白血病以及T細胞性淋巴瘤。在最新一項的四期臨床試驗研究顯示在28名平均年齡為11.5±4.6歲的患兒中單用奈拉濱連續使用5天，21天為1 周期，患兒至少接受１周期的治療後，35.7％的患兒獲得完全緩解，其中中位生存時間為6.5個月。

蛋白酶抑製劑

蛋白酶體能夠降解腫瘤抑制蛋白和促凋亡蛋白。蛋白酶體活性 的異常改變使得腫瘤細胞持續性生長，是腫瘤發生的標誌。蛋白酶體 抑製劑的作用就是阻止蛋白酶體降解調節蛋白，破壞腫瘤細胞穩態，進而誘導癌細胞凋亡。有研究證實，許多惡性細胞株對蛋白酶體抑製劑的敏感性比正常細胞高100—1000倍。硼替佐米（Bortezomib）是第一個進行臨床試驗以及被獲准上市的蛋白酶體抑製劑。有一項研究表明，硼 替佐米聯合地塞米松＋阿黴素＋長春新鹼＋門冬醯胺酶治療兒童複發難治性急性淋巴細胞白血病，其中有72.9%的患兒得到完全緩解， ２年總生存率為31.3%，而那些完全緩解的患兒2年總生存率達到68.4%。 硼替佐米最主要的不良反應為周圍神經病變。卡非佐米（Carfilzomib） 作為2代蛋白酶抑製劑，兒童患者的臨床療效尚在臨床試驗中。

新型酪氨酸激酶抑製劑

伊馬替尼是在急性淋巴細胞白血病治療上有著重大突破的一類葯，其選擇性抑制某些酪氨酸激酶，可以誘導細胞凋亡，還能抑制細胞增生。一項對 92 例費城染色體陽性（ Ph+ ）急性淋巴細胞白血病患兒在強烈化療基礎上合用伊馬替尼，3年無事件生存率為 80.0% ，且未觀察到伊馬替尼的相關毒性。由於伊馬替尼良好的療效，移植不再作為 Ph+ 兒童急性淋巴細胞白血病首選的治療手段。達沙替尼作為二代酪氨酸激酶抑製劑，體外實驗結果顯示，其作用約為伊馬替尼的 300 倍以上，有研究表明，達沙替尼在耐葯、療效方面較伊馬替尼具有更為顯著的優越性。目前，達沙替尼治療 Ph+ 兒童急性淋巴細胞白血病仍在臨床試驗中。

DNA甲基化抑製劑

許多腫瘤的重要機制之一就是抑制基因的甲基化，不同基因甲基化導致mRNA一致性下降，從而促進某些致癌基因的激活進而導致白血病的發生。DNA甲基化轉移酶抑製劑地西他濱（Decitabine）可以抑制DNA甲基化，有學者研究地西他濱與伏立諾他聯合化療治療難治性急性淋巴細胞白血病，在13例符合條件的患兒中，其中有4例獲得完全緩解，2例部分緩解，2例死亡，總緩解率為46.2%，該方案在急性淋巴細胞白血病複發患兒中也顯示了臨床獲益，這種獲益與甲基化差異相關。

複發性難治性兒童急性淋巴細胞白血病的治療仍然是白血病治療難點之一，很多靶向藥物在進行臨床試驗後的效果都不如人意，設計新的靶向藥物，如何克服腫瘤細胞的免疫逃避，如何更好地提高治療效果是未來的研究目標。

參考文獻：

1. 邱國勝、於潔,兒童複發難治性急性白血病分子靶向治療進展,現代醫藥衛生,2015,31(17)

2. 陳姻、湯永民,兒童複發難治性急性淋巴細胞白血病在免疫及 靶向治療方面的研究進展,中國小兒血液與腫痼雜誌,2018,23(4)

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