《Nature》：一個失敗的止痛藥的逆襲之路

本文轉載自「生物通 」。

以人類基因組數據和化學生物學為後盾，再加上1700萬美元的A級項目支持，Quartet公司獲得了成功。然而，2017年夏天，Quartet公司的毒理學研究揭示，該藥物對神經系統有副作用，如此有希望的止痛藥存在漏洞！

今天，研發團隊終於傳來好消息，激發了有關BH4的新一輪研發熱情——該藥物可能對治療自身免疫性疾病和癌症具有深遠意義。《Nature》雜誌報告，BH4在體內起到免疫恆溫器作用，可以提高和降低T細胞活性水平。

在自身免疫性疾病和人類細胞系以及動物模型中，研究人員通過藥理學阻斷BH4途徑來抑制T細胞增殖，在癌症模型中，可以通過升高BH4水平，增強T細胞免疫應答。

「在炎癥狀態下靶向BH4可以抑制T細胞活性，在癌症情況下增加T細胞活性，」Woolf說。「靶向相同通路，獲得相反結果，表明了該通路的重要性，也代表了一種全新的治療方法。」

免疫恆溫器

具體而言，研究人員發現BH4可以調節線粒體的鐵平衡。為了達到活化狀態，T細胞需要更高水平的線粒體能量，為了產生能量，線粒體需要更高水平的鐵。

當T細胞處於壓力之下，身體產生更多BH4，增加鐵的供應，允許細胞加強分裂和激活。當BH4水平較低時，線粒體不能獲得所需的鐵，T細胞活化受到抑制。

在癌症情況下，腫瘤代謝產物可以阻斷BH4，抑制T細胞活化和癌症監測，通過增強BH4可以抵消這種抑制。

「它的好處在於它從上游指導特定類型T細胞功能，」Woolf說。「大多數治療自身免疫性疾病的現成藥物基本上都是直接靶向T細胞的。」

研究小組發現，BH4途徑僅在感染期或需要T細胞增殖時才活躍，正常情況下，T細胞的正常更新不需要BH4途徑。

據報道，一種名為QM385的小分子藥物可以高效地抑制BH4途徑、阻斷T細胞增殖。

八年藥物研發的背後故事

來自愛爾蘭的博後學者Shane Cronin在2006年加入Woolf實驗室，他師從維也納分子生物技術研究所的著名免疫學家Josef Penninger，後來，他準備將其研究方向從免疫學轉向疼痛的神經生物學。

「我本想先放一放免疫學，」本文一作Cronin說。「結果卻事與願違。」

Woolf團隊剛剛發表了有關BH4的第一篇文章後，為了鑒定可抑制BH4表達的化合物，Woolf讓Cronin利用GFP熒光小鼠設計藥物篩選實驗。

在別人來看篩選結果可能沒什麼特別，但是在Cronin看來它們有點奇怪：這些化合物與他在免疫學實驗室使用過的用來調節T細胞功能的化合物竟是同一批。

「首先，我想，好吧，這是開我玩笑的吧？不過很快，我意識到我可能發現了某些未知的細節，」Cronin說。為了確認，他回顧了有關BH4的所有文獻，並利用隔壁免疫學實驗室的試劑和技術證實了他的初步發現。Woolf對此表現出了好奇心並鼓勵Cronin繼續探索。但是Cronin遇到了一個障礙：當時Woolf實驗室缺乏研究T細胞的工具和設備。

一次回維也納的偶然機會，使情況出現了轉機。Cronin之前的實驗室（Penninger實驗室）決定接受他並全力支持該項目。於是，Cronin再次得到了歐洲頂級免疫學實驗室的資源和經驗。

「於是，障礙迎刃而解，」Cronin說。

雙刃劍治療

在Cronin、Penninger和Woolf以及BH4研發團隊的共同努力下，它們將實驗範圍擴展到免疫相關疾病模型，包括接觸性皮炎、多發性硬化、結腸炎以及最終的癌症。

「接下來再沒有奇蹟發生。我們通過八年合作努力，不斷地拼湊拼圖、把它拆了再重新拼湊……」Cronin回憶。「但是，我猜，科學之美大概就是從那些『奇怪』的時刻開始，最終發現一些不可思議的東西。」

在Penninger和Woolf兩位大師的指導下，Cronin探討了BH4的雙向治療潛力。除了抑制免疫相關疾病T細胞，他想知道，在癌症中會發生什麼。於是Penninger和Cronin提高了幾種癌症小鼠模型的BH4水平，效果很明顯，腫瘤縮小了，轉移擴散全部停止了。

「身為一名免疫學家，我曾參與定義了一些典型的T細胞激活途徑，」Penninger說。「這就像打開了T細胞生物學的一扇全新大門，我們現在可以理性地關閉這扇門以治療自身免疫性疾病，或者讓這扇門開得大一點來殺死癌症。」

從失敗到逆襲：Quartet公司的未來

2017年8月，本來已經接近完成的止痛藥研發工作受到了打擊：一項臨床前研究顯示，儘管BH4抑製劑作為止痛藥來說是「靠譜的」，但是它卻高於預期水平跨越了血腦屏障，由於它對某些關鍵神經遞質生產發揮重要作用，研究小組擔心抑制BH4可能會減少或阻礙某些神經信號。Quartet只好提前「關門」。

Quartet公司主席和投資人Bruce Booth在博文中評價該公司是一個「成功的失敗」。為期三年的投資項目，表徵了BH4途徑在各種疼痛模型的體內特徵，開發和測試了1500多種潛在的抑製劑和親和劑，產生了大量堅實數據。

如今，這些數據可作為推進新發現的基礎。Woolf相信，有關這些藥物的免疫相關疾病臨床測試最早可在18月內開始。

「我們始於大量的化學知識，這是很不尋常的。通常情況下，你應該是從一些有趣的生物學發現開始，」Woolf說。「那麼現在，因為Quartet的化學帝國已經建成了，我們隨時都可以開跋了。」

保持開放的心態

BH4抑製劑將從靶向治療特應性皮炎、銀屑病、系統性紅斑狼瘡、關節炎和炎症性腸病開始。至於腫瘤方面，研究團隊打算或多或少地從零開始。

「在腫瘤抑制方面，我們看到了巨大的生物學效應。但是我們仍然需要找到一種有效的藥理學方法來實現這一目標，並徹底解決安全性問題，」Woolf說。

他們正在探索如何增加癌症患者生產BH4的化合物，希望有朝一日讓其參與其他療法（例如免疫檢查點抑製劑）。雖然現在還為時過早，但是Woolf和Penninger對這方面的潛在適用性感到興奮，但是對於它是如何做到的感到有點敬畏。

「這很奇怪，」Woolf說。「我是神經生物學家，我從來沒想過會到免疫學領域工作。但是這些天來，我不斷勉勵自己，我們都應該盡量避免把自己鎖在狹小的空間。」

「如果人們能夠保持開放的心態，並願意遵循自然規律，那麼在很多交叉點和邊界將會找到許多有趣的發現，」Penninger說。

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