100萬美元用一次的天價葯，這是科學史上的大突破，卻又無比悲情

10年前，加拿大蒙特利爾42歲的心理學家Cynthia Turcotte迎來了人生最幸運的時刻，

她出生時就患有一種長期的罕見遺傳病「脂蛋白脂肪酶缺乏症」（LPLD），這種病是先天基因突變導致的脂蛋白脂肪酶功能異常，血液里的甘油三脂堆積到相當高的水平，從而產生腹部劇烈疼痛和許多危及生命的病，如急性胰腺炎、肝脾腫大、心血管病等。

患上這種病的她，血液因為脂肪含量高變得又稠又白，

為了保命，她不得不嚴格控制飲食，

她從來不吃巧克力，乳酪和其他含脂肪的食物，酒也是一滴不沾，

並且，她很早就被告知沒法懷孕，因為一旦懷孕，流產的風險非常高....

一次偶然的機會，她聽說魁北克的Chicoutimi正在測試LPLD的藥物臨床實驗，可能會有效果，

飽受病痛折磨的Turcotte立刻自告奮勇去了，她被注射了一種名為Glybera的藥物。 才進行了一劑的治療，她很快就神奇地恢復了健康，變成了一個完全的正常人，之前的那些癥狀再也沒有複發過！

並且在幾年之後，她成功懷孕，生下了健康的嬰兒....

Turcotte並不清楚，她當年在實驗中被注射的藥物Glybera，是世界上第一個基因療法藥物！

這種治療罕見病LPLD的特效藥，是科學家們傾盡30年心血研製出來的，具有里程碑意義的葯，它宣告了人類完全可以通過藥物，修復人類先天的基因缺陷，從而治療遺傳病！

除此之外，Glybera還獲得了另外一項「殊榮」，它一度是世界上最昂貴的藥物，一支劑量要花費100萬美金....

更讓Turcotte想不到的是，她是世界上僅存的試用過Glybera的31人之一，

而這種世界上最昂貴的基因療法藥物，再也不會生產了....

這一切，讓我們從頭說起….

多年前Michael Hayden博士還在加拿大BC省的兒童醫院做研究，也兼任臨床醫生….

那時候，一個奇特的現象引起了Hayden博士的注意，

Hayden不經意間發現，加拿大魁北克省的LPLD發病率比世界其他地方高出上百倍，

通常來說，LPLD在其他人群中的發病率是百萬分之二到百萬分之三….然而，魁北克的LPLD的發病率竟然高達百萬分之200！

一開始，醫生們對LPLD也束手無策，因為基因系統的異常，導致病人血脂含量超乎尋常的高。 儘管醫生試著用降膽固醇的藥物來治療，卻沒有任何效果。

病人們能做的，就是儘可能地控制日常飲食中的脂肪，既然處理不了這些血脂，那乾脆就不吃脂肪。

一次管不住嘴攝入了高脂肪的食物，就很可能要了LPLD病人的性命….

然而，無論LPLD病人如何嚴格控制脂肪的攝入量，他們的身體依然會不斷變得虛弱，還會有很大的可能引發致命的胰腺炎….

儘管幾十年前，在魁北克就有關於LPLD的病例傳出，

但醫生們一開始還不清楚LPLD的病因，只是有一些科學家懷疑它是基因缺陷導致的遺傳病。

為了論證這個說法，必須首先找到跟LPLD有關的致病基因…

那時候，關於基因的研究還處在萌芽階段，像Hayden這樣的專家對基因的認識也處於摸索階段中，

但是，為了解開LPLD在魁北克集中發病的秘密，Hayden果斷把自己的研究方向轉向了LPLD，期待找出LPLD的致病基因。

1986年，Hayden博士迎來了一位關鍵的幫手，來自荷蘭阿姆斯特丹的John Kastelein，Kastelein的加入讓Hayden博士看到了希望的曙光，

Kastelein剛一加入，便馬不停蹄地開始了實驗，

他首先獲取了一個19歲LPLD患者的基因片段，指望從中尋找，導致病人脂蛋白酯酶（lipoprotein lipase）水平降低的基因層面的原因….

那時候的基因檢測工具非常的原始，好在這位病人的基因突變非常明顯，

連Kastelein都覺得無比幸運：

「如果不是他基因上的那個』漏洞』大得離譜的話，我們那次很可能找不出來，那可以說是非常重要的一個發現！」

找到有缺陷的基因之後，LPLD的這種病的來源差不多算是解開了。

遺傳學家認為，這可能源於這種病的「創立者效應」（the founder effect），即這些LPLD的患者都擁有一個共同的基因突變祖先，這名祖先突變出了LPLD缺陷基因之後。傳給了一些後代，又由於這些後代早期的生活相對隔離，很少和外界通婚引入新的基因，於是，通過數代人的積累，魁北克的LPLD的缺陷基因在當地同屬一位共同祖先的人數中分布越來越廣，

大家從共同的祖先那裡繼承了相似的LPLD缺陷基因，這裡的人們遇上有共同祖先，且含有LPLD缺陷基因的另一半，很容易導致生出的後代里，LPLD的發病率遠高於世界其他地方….

然而，找到致病基因只是第一步，

Hayden博士和他的同行們要做的是修復這個有缺陷的基因。

說起來很簡單：

用新的正常基因代替有缺陷的片段！

然而，怎樣把新的正常基因安放到身體里正確的位置？

Hayden博士和團隊同事們都沒想到的是，這一句話就說完的一個步驟，他們用了整整30年….

Hayden博士的團隊想到了病毒，

病毒的尺寸足夠小，能進入人體的細胞核，甚至接觸到人類的遺傳物質….

能不能用一種無害的病毒，攜帶人類的基因（用於修復的好的基因），當這種病毒注入到人體細胞之後，便開始大量繁殖，「感染」到所有的細胞，修復人體的每一個有基因缺陷的細胞，最終完成對整個人體的修復！！

這樣一個場景和畫面，想像起來無比美好，

然而，在基因工程還不夠發達的當年，似乎是不可能完成的任務….

就在Hayden博士又一次一籌莫展的時候，又一位決定性的幫手加入了他的團隊，他這就是Colin Ross博士。

Ross博士的經歷也頗為奇特，彷彿基因探索是他的人生使命....

原來，他還是一個孩子的時候，班上有個同學就患有基因缺陷導致的遺傳性疾病，

當時這位同學不行遺傳了一種綜合症，導致他身體和心理上都背負了巨大傷害，記憶力也很經常不集中…

這位同學的遭遇讓Ross博士終身難忘：

「他真的是個好孩子，所有人都想盡辦法讓他在教室里待得舒適，但最終，我們還是沒能留住他…這件事讓我明白，我一定要去弄清楚那個我不熟悉的領域——基因！」

童年的經歷，讓Ross下定了要以基因為今後職業領域的決心。

之後Ross進入大學，刻苦學習，而基因工程也在這一時期取得了長足的進步….

2000年， 在McMaster大學拿到博士學位之後不久，人類基因組序列已經完成了排序，通過對比基因進行修復看起來似乎有了理論上的可能性….

剛一畢業，Ross就迫不及待地尋找志同道合，想要在基因療法上大展拳腳的科研團隊…

溫哥華的Hayden博士和他的團隊在LPLD方面的研究，引起了Ross的極大興趣，他喜出望外，毛遂自薦給項目負責人Hayden博士寫了一封長信，要求到他們團隊工作，Hayden博士立馬接受了他….

就這樣，一個誓要為家鄉醫好罕見遺傳病，一個為了對童年夥伴的承諾要掌握基因療法，一群為了人類的未來苦心鑽研的人，聚成了這麼一個攻克LPLD的團隊....

在他們看來，治好LPLD，不僅是治好一種罕見病遺傳病，更是對眾多遺傳病的一項革命性的嘗試！

Ross加入團隊之後，立刻開始了基因療法治療LPLD的動物實驗，

他們已經找到了一種合適的腺相關病毒（AAV）作為基因藥物，可以將正確的基因（產生功能性脂蛋白脂肪酶的基因）遞送到動物的身體里，完成修復….

「這對我來說有點像攀登珠峰，雖然看上去是個不可能任何，但我依然樂觀地認為，我們可以做到！」

他們開始在一隻老鼠身上進行基因修復，這隻老鼠有和人類相同的LPLD基因缺陷….

然而，不幸的是，LPLD的基因缺陷在老鼠身上作用太強，很多有LPLD缺陷的老鼠，往往生下來24小時就死了，根本等不到藥物起作用….

然而，凡事也有例外，在失敗了許多次之後，終於迎來了一次成功的結果，

這一次，被注射了基因藥物的小老鼠沒有死掉！

Ross依然記得2002年1月10日的那次關鍵實驗：

「當我採到血液樣本（老鼠的），可以看到血液沒有呈現白色，非常漂亮，正常的血液。它太美了….」

藥物實驗成功了！

這個震撼人心的實驗結果，被作為封面話題發表在了2004年9月的《人類基因療法》期刊上，引起了業內的震動。

Hayden博士也無比激動：「這絕對是驚人的時刻，當你知道實驗成功了之後…」

然而，在老鼠身上完成論證實驗只是第一步，團隊還需要進一步在其他哺乳動物身上的到論證，最後才是人類….

機緣巧合的是，在參加佛羅倫薩的一次學術會議中，Hayden博士與島了紐西蘭的同行，這位紐西蘭同行告訴Hayden博士，他們剛好發現了一個家族的貓，攜帶有LPLD的缺陷基因，可以作為實驗對象….

紐西蘭同行很快送了幾隻貓給Hayden博士的實驗室，很快，在貓身上的實驗也得到了論證。

猶如珠峰登頂的最關鍵的一步終於要來了，

Hayden博士測試的藥物即將用與人體的實驗，一旦成功，將進行商業開發，

推向市場！

他們必須尋找投資人，籌集資金用於臨床實驗，最後取得生產許可證！

Hayden博士既興奮又忐忑不安，

他奮鬥了將近30多年，就為了攻克這個疾病，徹底拯救LPLD病人….

「迎來這一刻的時候，整個實驗室都瘋了…」

「當時，推向商業化是目前科學發現用於治療病人的唯一途徑，畢竟，大學是不能製藥的，只能做實驗….」

Hayden博士打算在北美和歐洲都同時取得生產許可，來自荷蘭的同行Kastelein牽頭了荷蘭的公司，

在歐洲的人體臨床實驗開始了，荷蘭新成立的製藥公司(Amsterdam Molecular Therapeutics，簡稱AMT）主導了這次實驗。

這是史上第一次，人類的基因（修復LPLD）被打包到載體病毒里，然後注入志願者的體內，病毒會在人體細胞內完成修復，之後繼續複製自身和這個過程，直到完成整個人體的基因修復！

整個實驗過程中，科學家們無比小心：

「我們做好了所有的規範，以防載體病毒逃到外界環境中，造出喪屍什麼的…這絕不是開玩笑，畢竟病毒很容易變異。」

最終，實驗獲得了圓滿成功….

2005年夏天，實驗團隊又招募了8名荷蘭LPLD患者當志願者，完成實驗，

這一次，團隊同樣小心，所有病人穿過的衣服，排過的尿液，凡是可能引起「生化危機」的東西，統統都被銷毀乾淨…

第一階段的實驗最終取得了圓滿成功，這種基因藥物，被正式命名為Glybera，公司決定回到加拿大開展第二階段的人體實驗，

這一次，Hayden博士的家鄉魁北克，成為了LPLD的主要實驗場所。這一階段的實驗，也是本文開頭的病人Cynthia Turcotte參與的實驗…

當她的主治醫生剛剛提到Glybera，她便迫不及待地聯繫了Hayden博士，要求試用這種還在實驗論證的藥物。

「我聽說這種葯可能幫到我，讓我有一個更好的人生，甚至可能會有小孩，我就決定了，我要去，我葯試一試這種葯！」

最終，分45次注射，Turcotte在大肌肉上注入了Glybera，整個治療過程在幾小時內就完成了…

不久之後，Turcotte離開了實驗室，她最終完全康復，再也沒有回來尋求過治療。

幾年之後，Turcotte生下了一個健康的孩子….

至此，這依然是個振奮人心的故事，

Glybera的人體藥物實驗完全成功，這是科學上一項革命性的勝利，能有效治療基因缺陷導致的遺傳病LPLD，更為其他基因療法藥物研製開了一個好頭，證明基因療法可以一勞永逸地解決病人基因問題導致的疾病！

然而，

這場科學上的勝利，卻成為藥物史上的失敗案例….

自從取得了LPLD特效藥研製成功之後，AMT製藥公司很快就提交了關於Glybera的藥物上市申請，但是遭到葯監局的拒絕，認為試驗的樣本數不過。 審批不通過，藥品遲遲不能上市，最終，加上公司的運營出現了問題，最終AMT公司被拖死，資金嚴重短缺。

兩年半以後，AMT公司入不敷出，在投入幾百萬歐元生產Glybera卻未獲盈利之後，公司於2012年4月宣布破產清算….

Glybera作為公司資產，被賣給了另一家私人製藥公司uniQure.

uniQure籌措了大筆資金希望能將Glybera進一步推向市場，並和義大利著名製藥公司Chiesi合作，讓Chiesi在歐洲出售Glybera，uniQure則主攻北美市場，

2015年，Glybera在歐洲公開售賣，剛一發布，就成功登上了各大媒體的頭條：

「世界上最貴的葯，一支劑量就要100萬美元！」

消息傳到加拿大，研發Glybera的Hayden博士和他的團隊無比尷尬也無可奈何：

「我和我的團隊沒有從製藥中獲取到任何經濟利益，我們只希望它能拯救病人，」

「看到Glybera成了世界上最貴的葯，我完全高興不起來，我不知道為什麼會成這樣，我知道很多病人負擔不起。」

「像我們這樣的研究人員，在定價上完全沒有發言權。我們只完成了科學和臨床治療的工作，剩下的就是商業人員們決定定價….」

而Glybera的世界最高定價，製藥行業的人表示，這個價格合情合理，他們是通過比較替代性治療方案的價格計算的出來的：

「這並不算瘋狂，人們會說這是世界上最貴的葯。但歸根結底，這個100萬美金的治療是一次性的。 跟其他的一些需要不停吃的葯不同，這個Glybera只要進行一次注射治療，就可以徹底根治這個基因疾病。 總的來說比需要終身治療的其他方案便宜很多…」

「如果不用Glybera，可期待的治療方案不能完全治好病人的病，需要終身不停地服藥，算下來每年要花30萬美金，所以我認為，100多萬的一次性特效藥，根本不算貴….」

「再加上這個病的病人本來就少，每個人又只需要一次治療就根治。 如果不賣這個價格，也沒有辦法覆蓋成本」

然而，現實是殘酷的，

自Glybera商業化推向市場之後，僅僅只有一名德國女人買了這種世界最昂貴藥物Glybera，

而且這還是她的主治醫生想盡辦法替她爭取到了醫療保險，才得以支付了這一筆天價藥費…

不過她本人表示，這錢花得確實值：

「一切都恢復正常了，我回去工作了，再也沒有任何複發的跡象。」

除了她之外，再也沒有人付過這100萬美元....

2017年4月，在商業化推向兩年後，Chiesi製藥公司正式宣布放棄Glybera，

在歐洲的許可證到期之後，他們也不打算再續期了…

一群科學家，耗盡30年光陰，研製出來的世界上最成功的一款基因療法藥物，

卻因為價格昂貴且市場狹窄，最終落得一地雞毛….

真正需要它的病人卻沒辦法負擔起它的費用。

Chiesi公司最終留下了3份Glybera，它們分別以1歐元的價格賣給了一名義大利人，兩名德國人，

成為這種特效藥Glybera最後拯救的LPLD病人….

如今，生產Glybera的專利依然在UniQure公司手裡，UniQure也不打算繼續在北美生產了，因為「沒錢賺」….

自此，史上最昂貴的藥物Glybera，

從它問世到銷聲匿跡，

全世界總共有31人接受了治療，大部分人都是在臨床實驗階段接受的免費治療，

Glybera正式退出歷史舞台，彷彿從來沒有被發明出來過一般….

然而這世界上，依然有許多病人，飽受LPLD的病痛困擾，

UniQure製藥公司的人認為他們的決定合情合理：

「你要維護工廠運轉，要辦各種手續，測試產品，還要想辦法保存新產品，不讓它們過期，這些…都是高額成本….」

然而，對於將一生奉獻給Glybera的Hayden博士及其同仁們，

這個結果令他們的心情難以平復：

「這不是我們想要的結局，雖然生活永遠沒有完美的結局，但這…太令人失望了….」

「但同時，Glybera也證明了一種可行性，對很多其他的疾病來說，可以憑藉這條道路，尋找到解決方案….」

從人類第一種基因療法特效藥，到史上最昂貴的天價葯，卻最終銷聲匿跡，

這是科學史上的里程碑，卻又是醫學史上最悲傷的故事.....

Ref:

https://newsinteractives.cbc.ca/longform/glybera?curator=MediaREDEF

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紅顏修道求飛升：主要是病人基數太小…而且這個葯是一次性斷根的。也就是說，市場需求非常小…的確是沒什麼利潤。作為少數人，就這麼被簡單地放棄了…就像漸凍人，沒有霍金，沒有冰桶挑戰，誰知道世界上還有一小群人這麼痛苦地活著呢？

理性的白痴：這種類似的葯被最終放棄有一個最重要的原因文章沒有說就是得這種病患者極少，也就是賣葯的預期收益還抵不上生產和推廣成本，所以沒有商業價值，不然大的藥廠早就去收購了。文章也說了，到現在為止全球就32個人用過這個葯，還包括了做雙盲實驗的人，病人太少了，就是熊貓病。

曹師傅儂好：不是葯神救了那些病人，是我們。不，不是你們救了那些病人，是科學。

萌禽：我有個客戶就是做基因療法的，她也說這些根本就不賺錢，因為成本高，葯又是一次性使用。賺錢的是那些你需要依賴它們吃個十幾二十年的常規葯。研究這些的真的純粹是回饋社會，造福人類…可惜這個的結局太悲傷了。

懶惰的潛水艇:孤兒葯的下場……這就是為什麼葯企不願意投入大量人力物力研發孤兒葯的原因。研發費用高周期長，臨床試驗困難，受眾少，價格高昂，還得承受非議。

恍如隔世夏秋冬：人類文明獨有的悲傷故事…

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