應激性潰瘍防治專家建議

本文來源：中華醫學雜誌, 2018,98(42) : 3392-3395.

定義

應激性潰瘍(stress ulcer，SU)是指機體在各類嚴重創傷、危重疾病或嚴重心理疾病等應激狀態下發生的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍等病變，嚴重者可並發消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及惡化，增加病死率。因而，預防SU是救治危重症患者不可忽視的環節。SU在內鏡下可表現為急性胃黏膜病變、急性糜爛性胃炎、急性出血性胃炎、消化道潰瘍等。

發病率及預後

重症監護病房(ICU)中的危重症患者在發病後24 h內即可發生應激相關的胃腸道黏膜損傷，發病後1～3 d胃鏡檢查發現75%～100%的危重症患者出現胃黏膜損傷，SU並發出血的發生率為1%～17%，平均為8%；SU並發穿孔的發生率約為1%。出血、穿孔一旦發生，病死率將明顯升高，可達50%～80%，為ICU患者常見死亡原因之一。我國流行病學調查顯示，急性胃黏膜病變已經是我國上消化道出血的第二常見原因。國際多中心的流行病學調查顯示，ICU患者SU並發出血的發生率為4.7%，具有臨床意義出血的發生率為2.8%。我國一項多中心回顧性研究顯示，神經外科危重症患者在原發病後14 d內的出血比例平均為12.9%，原發病後第1天的出血比例為6.8%，第7天的出血比例為11.3%，平均的出血時間為原發病後3 d。

應激源和危險因素

1．誘發SU的基礎疾病稱為應激源，其中最常見的應激源如下：

(1) 嚴重顱腦、頸脊髓外傷(又稱Cushing潰瘍)；

(2) 嚴重燒傷，燒傷面積>30%(又稱Curling潰瘍)；

(3) 嚴重創傷、多發傷；

(4) 各種困難、複雜的手術；

(5) 膿毒症；

(6) 多臟器功能障礙綜合征(MODS)；

(7) 休克，心、肺、腦復甦後；

(8) 嚴重心理應激，如精神創傷等；

(9) 心腦血管意外等，腦出血量大，出血部位在腦室、丘腦或腦幹，收縮壓高者發生SU的風險更高。

2．在上述應激源存在的情況下，以下危險因素會增加SU並發出血的風險：

(1) 機械通氣超過48 h或接受體外生命支持；

(2) 凝血機制障礙或使用抗凝或抗血小板葯；

(3) 原有消化道潰瘍或出血病史；

(4) 大劑量使用糖皮質激素或合併使用非甾體類抗炎葯；

(5) 急性腎功能衰竭或腎臟替代治療；

(6) 急性肝功能衰竭或慢性肝病；

(7) 急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)；

(8) 器官移植等；

(9) 存在3種及以上危險因素者出血風險更高。

SU的發病機制

在原發病早期發生的SU，常位於胃的近端(胃底、胃體部)，而在原發病的後期，SU常位於胃的遠端和十二指腸。尚不清楚兩者的病理生理機制是否有區別，但目前認為胃黏膜防禦機能降低與胃黏膜損傷因子作用相對增強是SU發病的主要機制。

1．胃黏膜防禦機能減低：

在應激狀態下黏膜局部發生的微循環障礙可導致胃腸道黏膜缺血，危重症患者常合併膽汁及其他毒素反流，使得黏膜屏障(碳酸氫鹽)及上皮屏障功能降低。

2．胃黏膜損傷因子增強：

在各種損傷因素中，胃酸的作用最為重要。在發病早期胃酸分泌增加，其他損傷因子如胃蛋白酶原等分泌增多，以及在缺血情況下可產生各類炎症介質。

3．神經內分泌失調：

下丘腦、室旁核和邊緣系統是對應激的整合中樞，促甲狀腺素釋放激素(TRH)、5-羥色胺(5-HT)和兒苯酚胺等中樞介質可能參與並介導了SU的發生。近期研究認為心理應激誘導的糖皮質激素釋放也起一定作用。

SU的臨床表現

1．臨床特徵：

(1) 原發病的程度越重，合併症越多，SU的發生率也越高，病情越加兇險，病死率越高。

(2)患者常無明顯的前驅癥狀(如上腹痛、反酸等)，主要臨床表現為上消化道出血(嘔血或黑糞)與失血性休克的表現；對無顯性出血的患者，若出現胃液或糞便潛血試驗陽性、不明原因血紅蛋白濃度降低≥20 g/L，應考慮有SU伴出血的可能。

(3) SU發生穿孔時，可出現急腹症的癥狀與體征。

(4) SU的發生大多集中在原發疾病發生的3～5 d內，少數可發生在2周左右。

2．內鏡特徵：

(1) 病變以胃底、胃體部最多，也可見於胃竇、食管、十二指腸及空腸。

(2) 病變形態以多發性糜爛、潰瘍為主，前者表現為多發性出血點、出血斑或斑片狀血痂，潰瘍深度可至黏膜下層、固有肌層，甚至達漿膜層。

SU的診斷

有應激源相關病史及相關危險因素、在原發病後2周內出現上消化道出血癥狀、體征及實驗室檢查異常，即可擬診SU；如內鏡檢查發現糜爛、潰瘍等病變存在，即可確診SU。

SU的預防(SUP)

SU診療關鍵在於預防SU相關出血等併發症，應對合併有危險因素的危重症患者進行重點預防。

一

SUP的策略和措施

1．積極處理基礎疾病和危險因素，消除應激源：

抗感染、抗休克，糾正低蛋白血症、電解質和酸鹼平衡紊亂，防治顱內高壓，保護心、腦、腎等重要器官功能。對原有潰瘍病史者，在重大手術前可進行胃鏡檢查，以明確是否合併活動性潰瘍。

2．加強胃腸道監護：

可插入胃管，定期定時監測胃液pH值，必要時進行24 h胃內pH監測，並定期監測血紅蛋白水平及糞便隱血試驗。

3．腸內營養：

數項觀察性臨床研究發現，早期腸內營養對於危重症患者不僅具有營養支持作用，持續的食物攝入有助於維持胃腸黏膜的完整性、增強黏膜屏障功能；可能對SUP有重要作用，因此，當患者病情許可時，應儘快恢復腸內營養。

二

SUP藥物使用指征

1．對於危重症患者，具有以下一項高危情況者應使用預防藥物：

(1)機械通氣超過48 h或接受體外生命支持；

(2)凝血機制障礙[國際標準化比值(INR)>1.5，血小板9/L或部分凝血酶原時間>正常值2倍]或服用抗凝或抗血小板藥物；

(3)原有消化道潰瘍或出血病史；

(4)嚴重顱腦、頸脊髓外傷；

(5)嚴重燒傷(燒傷面積>30%)；

(6)嚴重創傷、多發傷；

(7)各種困難、複雜的手術；

(8)急性腎功能衰竭或接受腎臟替代治療；

(9)慢性肝臟疾病或急性肝功能衰竭；

(10)ARDS；

(11)休克或持續低血壓；

(12)膿毒症；

(13)心腦血管意外；

(14)嚴重心理應激，如精神創傷等。

2．若同時具有以下任意兩項危險因素時也應考慮使用預防藥物：

(1)ICU住院時間>1周；

(2)糞便隱血持續時間>3 d；

(3)大劑量使用糖皮質激素(氫化可的松>250 mg/d)；

(4)合併使用非甾體類抗炎葯。

三

SUP藥物的選擇

臨床常用的SUP的藥物包括：質子泵抑製劑(PPI)、H2受體拮抗劑(H2RA)、胃黏膜保護劑、抗酸葯等。

1．抑酸葯：

SU發病早期胃酸及胃蛋白酶原等分泌增加，抑制胃酸並提高胃內pH值對SUP具有重要作用，運用抑酸葯預防SU後消化道出血率明顯下降。抑酸葯主要包括PPI和H2RA，PPI比H2RA更能持續穩定的升高胃內pH值，降低SU相關出血風險的效果明顯優於H2RA。對於準備離線的機械通氣患者，與不使用PPI或使用其他藥物相比，預防性使用蘭索拉唑可降低上消化道出血的發生率。因此，PPI是SUP的首選藥物，推薦在原發病發生後以標準劑量PPI靜脈滴注，12 h 1次，至少連續3 d。

2．胃黏膜保護劑：

可增加胃黏膜的防禦功能，但是不能中和胃酸和提高胃內pH值。其降低SU相關出血風險的效果可能不及PPI。但一項納入21項隨機對照研究的薈萃分析顯示，與H2RA相比，硫糖鋁能夠明顯降低ICU患者發生獲得性肺炎的風險，並且對出血和死亡風險的影響無明顯差異。

3．抗酸葯：

氫氧化鋁、鋁碳酸鎂、5%碳酸氫鈉溶液等，可從胃管內注入，使胃內pH值升高，但其降低SU相關出血風險的效果不及PPI和H2RA。

4．藥物的成本效益比：

基於成本效益的決策分析顯示，與PPI相比，ICU患者使用H2RA預防SU可能降低患者的整體診療費用，但研究的結果受統計模型及SU出血率等因素的影響較大。

四

SUP藥物停葯指征

當患者病情穩定，可耐受腸內營養或已進食，臨床癥狀開始好轉或轉入普通病房後應將靜脈用藥改為口服用藥並逐漸停葯，以盡量減少藥物不良反應。一項納入889例腸內營養患者的薈萃分析顯示，對於已經耐受腸內營養的患者繼續使用藥物預防SU並不能降低出血和總體病死率，且可能會增加感染醫院獲得性肺炎的風險。

五

SUP藥物不良反應

SUP藥物是否會增加機會性感染的發生率目前並無明確結論：有研究證據表明PPI等SUP藥物可能會增加危重患者出現醫院獲得性肺炎和艱難梭菌感染等不良事件的風險，但發生機會性感染者多為同時接受長期抗生素治療或合併免疫力低下的患者。近期也有研究認為SUP藥物並不會增加危重患者發生醫院獲得性感染的風險。

因此，SUP藥物使用應嚴格把握用藥和停葯指征：用藥應限於有高危因素的危重患者，對無指征患者應避免使用SUP藥物；一旦危重症患者病情好轉或進食，應及時停用SUP藥物；嚴格按照藥品說明書選擇具有SU適應證的藥物，如蘭索拉唑(蘭川)、奧美拉唑(洛賽克)等。實際運用時，臨床醫師應綜合考慮患者出血與不良事件的風險，避免PPI等SUP藥物的過度使用。

六

SUP藥物的規範化使用

國際多中心調查顯示，超過30%的ICU沒有明確的SUP用藥規範，高達80%的ICU患者接受了不當的SUP治療，超過50%的非重症患者也接受了SUP藥物治療。

為進一步規範SUP藥物運用，醫院可通過建立院內用藥指南及計算機輔助決策系統、對處方醫師進行定期培訓和臨床藥師審核監督處方等多種機制有效地規範PPI等SUP藥物的使用。

SU並發出血的治療

一旦發現嘔血或黑便等消化道出血癥狀及體征，提示SU已發生，此時除繼續治療原發病外，還必須立即採取各種止血措施治療SU：(1)立即補液，維持正常的血液循環；必要時輸血。(2)迅速提高胃內pH值，使之≥6，以促進血小板聚集和防止血栓溶解，創造胃內止血必要的條件，可選用PPI或H2RA抑酸治療(首選PPI針劑，建議大劑量PPI，具體治療方案參考《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南(2015年，南昌)》和上消化道出血亞太工作小組共識。(3)對合併有凝血機制障礙的患者，可輸注血小板懸液、凝血酶原複合物等，以及其他糾正凝血機制障礙的藥物。(4)藥物治療後，仍不能控制病情者，若條件許可，應立即進行緊急內鏡檢查，以明確診斷，並進行內鏡下止血治療。(5)經藥物、內鏡治療、放射介入等治療措施仍不能有效止血者，在條件許可的情況下，可考慮外科手術治療。(6)在出血停止後，應繼續使用抗潰瘍藥物，直至潰瘍癒合。推薦使用PPI，療程為4～6周。

委員會成員

執筆人：柏愚(海軍軍醫大學長海醫院消化內科)；趙勝兵(海軍軍醫大學長海醫院消化內科)；王樹玲(海軍軍醫大學長海醫院消化內科)

專家組成員名單(按姓氏漢語拼音順序)：柏愚(海軍軍醫大學長海醫院消化內科)；黨彤(內蒙古科技大學第二附屬醫院消化內科)；杜奕奇(海軍軍醫大學長海醫院消化內科)；樊代明(空軍軍醫大學西京消化病醫院)；高孝忠(山東省威海市立醫院消化內科)；郝建宇(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院消化內科)；胡振生(山東大學齊魯醫院燒傷整形科)；姜泊(北京清華長庚醫院消化內科)；姜開通(山東臨沂市人民醫院消化內科)；金世祿(山東濱州市人民醫院消化內科)；金震東(海軍軍醫大學長海醫院消化內科)；李剛(山東大學齊魯醫院神經外科)；李延青(山東大學齊魯醫院消化內科)；李兆申(海軍軍醫大學長海醫院消化內科)；廖專(海軍軍醫大學長海醫院消化內科)；令狐恩強(解放軍總醫院消化內科)；劉吉勇(山東省立醫院消化內科)；魯臨(山東臨沂市人民醫院消化內科)；毛恩強(上海交通大學附屬瑞金醫院急診科)；任旭(黑龍江省醫院消化病院)；桑錫光(山東大學齊魯醫院骨科)；盛劍秋(陸軍總醫院消化內科)；孫自勤(濟南軍區總醫院消化內科)；王洛偉(海軍軍醫大學長海醫院消化內科)；王青(齊魯醫院青島分院消化內科)；王一波(山東濟寧醫學院附屬醫院消化內科)；吳開春(空軍軍醫大學西京消化病醫院)；謝謂芬(海軍軍醫大學長征醫院消化內科)；楊愛明(北京協和醫院消化內科)；游蘇寧(中華醫學會)；于濤(山東大學齊魯醫院消化內科)；張澍田(首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化內科)；智發朝(廣州南方醫科大學南方醫院消化內科)；鄒多武(上海交通大學附屬瑞金醫院消化內科)；左秀麗(山東大學齊魯醫院消化內科)

轉自：中華醫學網

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